CONTENIDO 9

 

Farmacología pulmonar

figura 1: pulmones 

La farmacología pulmonar trata de comprender la forma en que actúan los fármacos sobre los pulmones y el tratamiento farmacológico de las enfermedades pulmonares. Gran parte de la farmacología pulmonar analiza los efectos de los medicamentos sobre las vías respiratorias y la terapia de la obstrucción de las vías respiratorias, en particular el asma y la COPD, que se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo. Tanto el asma como la COPD se caracterizan por una inflamación crónica de las vías respiratorias, aunque existen marcadas diferencias en los mecanismos inflamatorios y la respuesta al tratamiento entre estas enfermedades.

Mecanismos del asma 

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias que se caracteriza por la activación de los mastocitos, la infiltración de eoinófilos, linfocitos T auxiliadores de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2 (ILC2) .

El mecanismo de la inflamación crónica en el asma no se comprende por completo. Tal vez el estímulo inicial sea la exposición a alérgenos, pero parece volverse autónomo, de forma que el asma es, en esencia, incurable. La inflamación puede estar orquestada por células dendríticas, pues son las que regulan a las células TH2 que dan origen a la inflamación eosinofílica y también a la formación de IgE por los linfocitos B.

figura 2: Mecanismos celulares del asma. Múltiples células inflamatorias son reclutadas y activadas en las vías respiratorias, donde liberan múltiples mediadores inflamatorios, que también pueden surgir de las células estructurales. Estos mediadores producen broncoconstricción, exudado plasmático y edema, vasodilatación, hipersecreción de moco y activación de los nervios sensoriales. La inflamación crónica conduce a cambios estructurales, que incluyen fibrosis subepitelial (engrosamiento de la membrana basal), hipertrofia e hiperplasia del músculo liso de las vías respiratorias, angiogénesis e hiperplasia de las células secretoras de moco.

Mecanismos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica 

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) implica la inflamación del tracto respiratorio con un patrón que difiere del asma. En la COPD, hay un predominio de neutrófilos, macrófagos, linfocitos T citotóxicos (células Tc1) y linfocitos T auxiliadores tipo 17 (Th17). La inflamación afecta de manera predominante a las vías respiratorias de pequeño calibre y da origen a estrechamiento y fibrosis progresivas de estas (bronquiolitis obstructiva crónica) y destrucción del parénquima pulmonar con destrucción de las paredes alveolares (enfisema). Estos cambios patológicos causan obstrucción de las vías respiratorias durante la espiración, lo que provoca atrapamiento de aire e hiperinflación, particularmente durante el esfuerzo en el ejercicio (hiperinflación dinámica). Esto explica la disnea de esfuerzo y la limitación del ejercicio que son síntomas característicos de la COPD.

figura 3: Mecanismos celulares en la COPD. El humo del cigarrillo y otros irritantes activan las células epiteliales y los macrófagos en el pulmón para liberar mediadores que atraen las células inflamatorias circulantes, incluidos los monocitos (que se diferencian de los macrófagos dentro del pulmón), neutrófilos y linfocitos T (células TH1, TC1 y Th17). Los factores fibrógenos liberados de las células epiteliales y los macrófagos ocasionan fibrosis de las vías respiratorias de pequeño calibre. La liberación de proteasas provoca la destrucción de la pared alveolar (enfisema) y la hipersecreción de moco (bronquitis crónica).

Vías de administración de fármacos a los pulmones 

Los medicamentos pueden administrarse a los pulmones por vía oral o parenteral y también por inhalación. La elección depende del medicamento y de la enfermedad respiratoria.

💗Vía inhalada 

La inhalación es el modo preferido de administración de muchos medicamentos con un efecto directo en las vías respiratorias, particularmente para el asma y la COPD. Es la única forma de administrar algunos medicamentos, como el cromoglicato sódico y los fármacos anticolinérgicos, y es la vía preferida para la administración de agonistas β2 y corticosteroides para reducir los efectos secundarios sistémicos.

figura 4: Representación esquemática del depósito de fármacos inhalados (p. ej., corticosteroides, agonistas β2). La terapia de inhalación deposita el fármaco directamente, pero no de manera exclusiva, en los pulmones. La distribución entre los pulmones y la orofaringe depende principalmente del tamaño de la partícula y de la eficiencia del método de administración. La mayor parte del material será deglutido y absorbido, ingresando a la circulación sistémica después de experimentar un efecto de primer paso en el hígado. Algunos medicamentos también se absorberán hacia la circulación sistémica desde los pulmones. El uso de un espaciador de gran volumen reducirá la cantidad del fármaco depositado en la orofaringe, reduciendo así la cantidad ingerida y absorbida en el tracto GI, lo que limita los efectos sistémicos.

Farmacocinética 

Del total del fármaco administrado, sólo 10-20% ingresa a las vías respiratorias inferiores con un pMDI convencional. Los fármacos se absorben del lumen de la vía aérea y tienen efectos directos sobre las células blanco de las vías respiratorias.

Dispositivos para el suministro 

💜Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI). Los medicamentos son impulsados desde un contenedor en el pMDI con la ayuda de un propelente, anteriormente con un clorofluorocarbono (freón), hoy en día reemplazado por un HFA que es “amigable con la capa de ozono”. Estos dispositivos son convenientes, portátiles y normalmente proporcionan 50-200 dosis del medicamento.

💜Cámaras espaciadoras. Los dispositivos espaciadores de gran volumen entre el pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada de las partículas a las vías respiratorias superiores y el tamaño de las partículas, al permitir la evaporación del líquido propelente. Esto reduce la cantidad de fármaco que afecta a la orofaringe y aumenta la proporción inhalada hacia las vías respiratorias inferiores. 

💜Inhaladores de polvo seco. Los medicamentos también pueden administrarse como un polvo seco utilizando dispositivos que dispersan un polvo fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación. A los niños menores de 7 años les resulta difícil usar un DPI. 

💜Nebulizadores. Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro utilizan el flujo de gas (aire u oxígeno), mientras que los nebulizadores ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico que vibra rápidamente y, por tanto, no requieren una fuente de gas comprimido.

Vía oral 

Los medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por vía oral. La dosis oral es mucho más alta que la dosis inhalada requerida para lograr el mismo efecto.

Vía parenteral

La vía intravenosa debe reservarse para el suministro de medicamentos en el paciente gravemente enfermo, que no puede absorber los fármacos del tracto GI. Los efectos secundarios son por lo general frecuentes, debido a las altas concentraciones plasmáticas. 

Broncodilatadores 

Los fármacos broncodilatadores relajan el músculo liso contraído de las vías respiratorias in vitro y provocan la reversión inmediata de la obstrucción de las vías respiratorias en el asma in vivo. También previenen la broncoconstricción (y de ese modo proporcionan broncoprotección). 

Las tres clases principales de broncodilatadores que están en uso clínico en la actualidad son: 

💧• Agonistas adrenérgicos β2 (simpaticomiméticos). 

💧 • Teofilina (una metilxantina). 

💧• Agentes anticolinérgicos (antagonistas de los receptores muscarínicos).

Agonistas adrenérgicos β2 

Los agonistas β2 inhalados son el tratamiento broncodilatador de elección en el asma, porque son los broncodilatadores más eficaces y tienen efectos secundarios mínimos cuando se usan correctamente. Los agonistas β sistémicos, de acción corta y no selectivos, como el isoproterenol (isoprenalina) o metaproterenol, sólo se deben usar como último recurso.

Modo de acción. La ocupación de receptores β2 por agonistas da como resultado la activación de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilación que conducen a la relajación del músculo liso bronquial.

Los agonistas β2 también pueden causar broncodilatación indirectamente al inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción de células inflamatorias y de neurotransmisores de broncoconstricción de los nervios de las vías respiratorias. 

Estos mecanismos incluyen: 

💧• Prevención de liberación de mediadores a partir de mastocitos pulmonares humanos aislados (a través de receptores β2). 

💧• Prevención de la fuga microvascular y, por tanto, desarrollo de edema de la mucosa bronquial después de la exposición a mediadores, como histamina, LTD4 y prostaglandina D2. 

💧• Aumento de la secreción de moco en las glándulas submucosas y del transporte de iones a través del epitelio de las vías respiratorias (puede mejorar la eliminación mucociliar, revertir la eliminación defectuosa que se encuentra en el asma). 

💧• Reducción de la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias humanas por la acción al nivel de los receptores presinápticos β2 para inhibir la liberación de ACh.

Uso clínico 

Agonistas β2 de acción corta. Los SABA inhalados son los broncodilatadores más utilizados y efectivos en el tratamiento del asma, debido a su antagonismo funcional de la broncoconstricción. 

Los SABA, como el albuterol, deben usarse “según sea necesario” sobre la base de los síntomas, y no de manera regular, en el tratamiento del asma leve; un incremento en el uso indica la necesidad de aumentar la terapia antiinflamatoria.

Agonistas β2 inhalados de acción prolongada. Los LABA como el salmeterol, el formoterol y el arformoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del asma y la COPD.

Inhaladores combinados. Los inhaladores combinados que contienen LABA y un corticosteroide (p. ej., fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol) se utilizan hoy en día ampliamente en el tratamiento del asma y COPD. 

Agonistas β2 estereoselectivos. El albuterol es una mezcla racémica de isómeros R-activos y S-inactivos. Aunque el R-albuterol (levalbuterol) fue más potente que el R/S-albuterol racémico en algunos estudios, las respuestas de dosis cuidadosas no mostraron ninguna ventaja en términos de eficacia y ninguna evidencia de que el S-albuterol sea perjudicial en pacientes asmáticos.

Polimorfismos de los receptores β2. Se han descrito varios polimorfismos de un solo nucleótido y haplotipos de ADRβ2 humano, que afectan la estructura de los receptores β2. 

Tolerancia. 

El tratamiento continuo con un agonista a menudo conduce a la tolerancia, que puede deberse a la regulación descendente de los receptores. La tolerancia de la respuesta no respiratoria mediada por receptores β2, tales como temblores y respuestas cardiovasculares y metabólicas, se inducen fácilmente en sujetos sanos y asmáticos. En pacientes asmáticos, por lo común no se observa la tolerancia a los efectos broncodilatadores de los agonistas β2. 

figura 5: efectos secundarios de los agonistas  β2.

Metilxantinas 

Las metilxantinas, como la teofilina, que están relacionadas con la cafeína, se han usado en el tratamiento del asma desde 1930, y la teofilina todavía se usa ampliamente en los países en desarrollo porque es barata. La teofilina se volvió más útil con la introducción de preparaciones de liberación lenta confiables. 

Mecanismo de acción.

El mecanismo de acción de la teofilina es aún incierto. Además de su acción broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilatadores que pueden ser relevantes para sus efectos en el asma y la COPD. Se han propuesto varios mecanismos moleculares de acción:

💧• Inhibición de PDE. La teofilina es un inhibidor de PDE no selectivo, pero el grado de inhibición es relativamente mínimo a concentraciones de teofilina que se encuentran dentro del rango terapéutico.

💧• Antagonismo de los receptores de adenosina. La teofilina antagoniza los receptores de adenosina a concentraciones terapéuticas. 

💧• Liberación de interleucina 10. La IL-10 tiene un amplio espectro de efectos antiinflamatorios, y hay evidencia de que su secreción se reduce en el asma.

💧• Efectos en la transcripción de genes. La teofilina previene la translocación del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en el núcleo, reduciendo potencialmente la expresión de genes inflamatorios en el asma y la COPD.

💧• Efectos en la apoptosis. La supervivencia prolongada de los granulocitos debida a una reducción en la apoptosis puede ser importante para perpetuar la inflamación crónica en el asma (eosinófilos) y la COPD (neutrófilos). 

💧• Activación de la histona desacetilasa. El reclutamiento de HDAC2 por parte de los receptores GRS desactiva los genes inflamatorios. En concentraciones terapéuticas, la teofilina activa HDAC, con lo que se incrementan los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides.

figura 6: Efectos de la teofilina en múltiples tipos celulares en las vías respiratorias.

Efectos no broncodilatadores 

La teofilina tiene un beneficio clínico en el asma y en la COPD a concentraciones plasmáticas de menos de 10 mg/L, lo suficientemente bajas de tal manera que estos efectos son poco probables y se explican por la acción broncodilatadora de la teofilina.

Farmacocinética y metabolismo 

La teofilina tiene efectos antiasmáticos diferentes a la broncodilatación con cifras inferiores a 10 mg/L, de forma que el intervalo terapéutico considerado hoy en día es de 5-15 mg/L. La dosis de teofilina que debe administrarse para proporcionar estas concentraciones terapéuticas varía entre los sujetos, fundamentalmente debido a las diferencias en la eliminación del medicamento. 

Preparaciones y vías de administración 

La aminofilina intravenosa, un éster de etileno diamina de teofilina que es soluble en agua, se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento del asma aguda grave. La dosis recomendada es de 6 mg/kg por vía intravenosa durante 20-30 min, seguida de una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg por hora.

Uso clínico

En pacientes con asma aguda, la aminofilina intravenosa es menos efectiva que los agonistas β2 nebulizados y, por tanto, debe reservarse para los pacientes que no responden a los agonistas β o no los toleran. La teofilina no se debe agregar de forma rutinaria a los agonistas β2 nebulizados, porque no aumenta la respuesta broncodilatadora y puede incrementar sus efectos secundarios.

figura 7:  Efectos secundarios de la teofilina y su mecanismo.

Antagonistas colinérgicos muscarínicos

Modo de acción

Como antagonistas competitivos de la ACh endógena en los receptores muscarínicos, estos agentes inhiben el efecto directo del constrictor sobre el músculo liso bronquial mediado por la vía M3-Gq-PLC-IP3-Ca2+. 

Uso clínico 

En pacientes asmáticos, los fármacos anticolinérgicos son menos efectivos como broncodilatadores que los agonistas β2 y ofrecen una protección menos eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales. 

Opciones terapéuticas

El SAMA bromuro de ipratropio está disponible como un pMDI y como una preparación nebulizada. El inicio de la broncodilatación es relativamente lento y, por lo común, alcanza su máximo en 30-60 min después de la inhalación, pero puede persistir durante 6-8 h.

figura 8: Fármacos anticolinérgicos que inhiben el tono de las vías respiratorias mediadas por el nervio vago, con lo que se produce broncodilatación.

Antagonistas muscarínicos de acción prolongada 

Varios LAMA ahora se han desarrollado a partir del tratamiento de la COPD y, más recientemente, del asma grave. El bromuro de tiotropio es un fármaco anticolinérgico de acción prolongada que es adecuado para una dosis diaria como DPI (spiriva) o a través de un dispositivo mini nebulizador de partícula pequeña, y fue más eficaz que el ipratropio administrado cuatro veces al día en varios estudios; también reduce significativamente las exacerbaciones.

Inhaladores combinados 

Existen efectos broncodilatadores aditivos entre anticolinérgicos y agonistas β2 en pacientes con COPD, lo que ha llevado al desarrollo de combinaciones de dosis fijas. Las combinaciones de SABA/SAMA, como albuterol/ipratropio, son populares.

Efectos adversos 

Los fármacos anticolinérgicos inhalados son generalmente bien tolerados. Al interrumpir la administración de anticolinérgicos inhalados, se ha descrito un pequeño aumento de rebote en la capacidad de respuesta de las vías respiratorias. Los efectos secundarios sistémicos después de la administración de un SAMA o un LAMA son poco comunes durante el uso clínico habitual, porque hay poca absorción sistémica.

Un efecto no deseado significativo es el des agradable sabor amargo del ipratropio inhalado, que puede contribuir a fallas en el apego terapéutico. El bromuro de ipratropio nebulizado pue de precipitar glaucoma en pacientes ancianos, debido a un efecto directo del medicamento nebulizado sobre los ojos.

Nuevas clases de broncodilatadores 

Actualmente, los broncodilatadores más efectivos son los LABA para el asma y LAMA para la COPD. 

💗Sulfato de magnesio 

El sulfato de magnesio (MgSO4) es útil como broncodilatador adicional en niños y adultos con asma aguda grave. El MgSO4 intravenoso o nebulizado beneficia a adultos y a niños con exacerbaciones graves (FEV1 <30% del valor previsto), mejora la función pulmonar cuando se agrega al agonista β2 nebulizado y reduce los ingresos hospitalarios. 

💗Fármacos que abren los canales de K+ 

Los fármacos que abren los canales de K+ como el cromakalim o el levcromakalim (la forma isomérica levo de cromakalim) abren los canales de K+ dependiente de ATP en el músculo liso, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana y la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Corticosteroides 

La introducción de ICS, como una forma de reducir la necesidad y los efectos secundarios de los esteroides orales, ha revolucionado el tratamiento del asma crónica.

Mecanismo de acción 

Los corticosteroides entran en las células blanco y se unen a los GR en el citoplasma. Sólo hay un tipo de GR que se une a los corticosteroides y no existen pruebas de la existencia de subtipos que puedan mediar en diferentes aspectos de la acción de los corticosteroides . El complejo de esteroides-GR se desplaza hacia el núcleo, donde se une a secuencias específicas en los elementos reguladores aguas arriba de ciertos genes blanco, dando como resultado una transcripción aumentada (o, raramente, disminuida) del gen, con posterior aumento (o disminución) de la síntesis de los productos génicos.

Efectos antiinflamatorios en el asma

Los corticosteroides tienen efectos amplios en la transcripción génica, lo que aumenta la transcripción de varios genes antiinflamatorios y suprime la transcripción de muchos genes inflamatorios. Los esteroides tienen efectos inhibidores en muchas células inflamatorias y estructurales que se activan en el asma y que evitan el reclutamiento de células inflamatorias hacia las vías respiratorias. En pacientes con asma leve, la inflamación puede resolverse completamente después de inhalar esteroides.

Figura 9: Efecto de los corticosteroides en las células inflamatorias y estructurales en las vías respiratorias.

Vías de administración y dosificación

Corticosteroides inhalados en el asma 

Los corticosteroides inhalados se recomiendan como tratamiento de primera línea para los pacientes con asma persistente.

Corticosteroides inhalados en la COPD 

Los pacientes con COPD a veces responden a esteroides, y es probable que estos pacientes tengan asma concomitante. Los corticosteroides no parecen tener ningún efecto antiinflamatorio significativo en la COPD; al parecer hay un mecanismo de resistencia activo, que puede explicarse por la afectación de la actividad de HDAC2 como resultado de la tensión oxidativa.

Esteroides sistémicos 

Los esteroides intravenosos están indicados en el asma aguda, si la función pulmonar se predice en menos de 30%, y en pacientes que no muestran una mejoría significativa con el agonista β2 nebulizado. La hidrocortisona es el esteroide de elección, porque tiene el inicio más rápido (5-6 h después de la administración), en comparación con 8 h de la prednisolona. Es común administrar hidrocortisona en dosis inicial de 4 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 3 mg/kg cada 6 h. La metilprednisolona también está disponible para uso intravenoso. La terapia intravenosa generalmente se administra hasta que se obtenga una respuesta satisfactoria, y más tarde puede cambiarse a prednisolona oral. La prednisona oral o prednisolona (40-60 mg) tiene un efecto similar a la hidrocortisona intravenosa y es más fácil de administrar. 

Figura 10: Efectos secundarios de los corticosteroides inhalados

Antagonistas de mediadores 

Tanto los antihistamínicos H1 como los antiLT se han aplicado a la enfermedad de las vías respiratorias, pero su beneficio adicional sobre los agonistas β2 y los corticosteroides es leve.

💛Antihistamínicos 

La histamina imita muchas de las características del asma y se libera de los mastocitos en las respuestas asmáticas agudas, lo que sugiere que los anti histamínicos pueden ser útiles en la terapia del asma.

💛Antileucotrienos 

Existe considerable evidencia de que en el asma se producen LTc-cis y que tienen efectos potentes sobre la función de las vías respiratorias, induciendo broncoconstricción, hiperreactividad de las vías respiratorias.

Estudios clínicos 

En pacientes con asma leve a moderada, los antiLT causan una mejoría significativa en la función pulmonar y en los síntomas de asma, con una reducción en el uso de agonistas β2 inhalados como tratamiento de rescate. 

Efectos adversos 

Zileutón, zafirlukast y montelukast están todos asociados con casos raros de disfunción hepática; por tanto, las enzimas asociadas al hígado deben ser monitorizadas. Varios casos de síndrome de Churg-Strauss se han asociado con el uso de zafirlukast y montelukast. El síndrome de Churg Strauss es una vasculitis rara que puede afectar el corazón, los nervios periféricos y los riñones, y se asocia con un aumento de los eosinófilos circulantes y el asma. 

Tratamientos inmunomoduladores 

💧Tratamiento de inmunodepresión 

La inmunodepresión terapéutica (p. ej., con metotrexato, ciclosporina A, sales de oro, inmunoglobulina intravenosa) se ha considerado en el asma, cuando otros tratamientos no han tenido éxito o para reducir la dosis de esteroides orales requeridos.

💧Tratamiento contra los receptores de IgE 

El aumento de IgE específica es una característica fundamental del asma alérgica. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la unión de IgE a los receptores de IgE de alta afinidad (FcεR1) en los mastocitos y, por tanto, evita su activación por alérgenos. También bloquea la unión de IgE a los receptores de IgE de baja afinidad (FcεRII, CD23) en otras células inflamatorias, incluidos linfocitos T y B, macrófagos y, posiblemente, eosinófilos, para inhibir la inflamación crónica. El omalizumab también reduce los niveles de IgE circulantes.

figura 11: La inmunoglobulina E desempeña un papel importante en las enfermedades alérgicas. El bloqueo de IgE usando un anticuerpo, como el omalizumab, es un enfoque terapéutico racional. IgE puede activar receptores de alta afinidad (FcεRI) en mastocitos así como receptores de baja afinidad (FcεRII, CD23) en otras células inflamatorias. El omalizumab previene estas interacciones y la inflamación resultante.

Uso clínico

El omalizumab es utilizado para el tratamiento de pacientes con asma grave. El anticuerpo se administra por inyección subcutánea cada 2-4 semanas, y la dosis se calcula con base en el título de IgE circulante total. El omalizumab reduce las necesidades de los corticosteroides orales e inhalados y disminuye en forma notable las exacerbaciones del asma. 

Nuevos fármacos en desarrollo para la enfermedad de las vías respiratorias

Se están desarrollando varias clases nuevas de medicamentos para el asma y la COPD, pero el desarrollo clínico ha sido lento y muchos tratamientos han demostrado ser ineficaces o están limitados por la toxicología y los perfiles de efectos secundarios.

Nuevos antagonistas de mediadores 

El antagonismo de los receptores o de la síntesis de mediadores inflamatorios es un método lógico para el desarrollo de nuevos tratamientos para el asma y la COPD. No obstante, en ambas enfermedades intervienen muchos mediadores diferentes y, por tanto, es poco probable que antagonizar un único mediador sea efectivo, a menos que desempeñe un papel único y clave en el proceso de la enfermedad.

💚Antagonistas de CRTh2 

El factor quimiotáctico para las células TH2 se ha identificado como prostaglandina D2, que actúa sobre un receptor DP2. Varios antagonistas de DP2/CRTh2 están actualmente en desarrollo para el asma, con algunos resultados iniciales prometedores en pacientes con inflamación eosinofílica.

💚Mucolíticos 

Varios agentes pueden reducir la viscosidad del esputo invitro. Un grupo consiste en derivados de la cisteína que reducen los enlaces de disulfuro que unen las glucoproteínas a otras proteínas, como la albúmina y la IgA secretora. Estos fármacos también actúan como antioxidantes y, por tanto, pueden reducir la inflamación de las vías respiratorias. Sólo la N-acetilcisteína está disponible en Estados Unidos; la carbocisteína, la metilcisteína, la erdosteína y la bromhexina están disponibles en otros lugares. 

💚Expectorantes

Los expectorantes son medicamentos orales que se supone que mejoran la eliminación del moco. 

💚Antitusígenos 

A pesar de que la tos es un síntoma común de la enfermedad de las vías respiratorias, sus mecanismos son poco conocidos y el tratamiento actual es insatisfactorio. Las infecciones virales del tracto respiratorio superior son la causa más común de tos; la tos posviral suele ser autolimitada y, por lo general, medicada por el paciente. 

💚Opiáceos 

Los opiáceos tienen un mecanismo central de acción en los MOR en el centro de la tos medular, pero existe cierta evidencia de que pueden tener acción periférica adicional sobre los receptores de la tos en las vías respiratorias proximales. La codeína y la folcodina, se usan comúnmente, pero existen pocas pruebas de que sean clínicamente efectivas, en particular, en la tos posviral. Además, se asocian con sedación y estreñimiento. La morfina y la metadona son efectivas, pero están indicadas sólo para la tos intratable asociada con el carcinoma bronquial.

💚Dextrometorfano

El dextrometorfano es un antagonista de los receptores NMDA con actividad a nivel central. También puede antagonizar los receptores opioides. A pesar del hecho de que se encuentra en numerosos supresores de la tos de venta sin receta y se usa comúnmente para tratar la tos, es poco efectivo. En niños con tos nocturna aguda, no es significativamente diferente del placebo en la reducción de la tos. Pue de causar alucinaciones en dosis más altas y tiene un potencial de abuso significativo.

💚Anestésicos locales 

El benzonatato, un anestésico local, actúa periféricamente al anestesiar los receptores de estiramiento ubicados en las vías respiratorias, los pulmones y la pleura. Al amortiguar la actividad de estos receptores, el benzonatato puede reducir el reflejo de la tos. La dosis recomendada es de 100 mg, tres veces por día y hasta 600 mg/día, si es necesario. 

💚Neuromoduladores 

La gabapentina y la pregabalina son GABA análogos que inhiben la neurotransmisión y han sido usados en síndromes de dolor neuropático. Se ha mostrado que ellos benefician la tos idiopática crónica, que también implica hipersensibilidad neural. Los efectos secundarios de somnolencia y mareo son comunes en dosis más altas, por lo que es habitual iniciar la terapia en dosis inferiores.

Fármacos para la disnea y el control ventilatorio 

Fármacos para la disnea.

Los broncodilatadores deberían reducir la dificultad respiratoria en pacientes con obstrucción de vía aérea.

💙Estimulantes ventilatorios

Los estimulantes respiratorios selectivos se indican si hay alteración en la ventilación como consecuencia de sobredosis con sedantes, depresión respiratoria posanestésica e hipoventilación idiopática.

💙Doxapram 

En dosis bajas (0.5 mg/kg IV), el doxapram estimula los quimiorreceptores carotídeos; en dosis más altas, estimula los centros respiratorios medulares. Su efecto es transitorio; de forma que, la infusión intravenosa (0.3-3 mg/kg por minuto) es necesaria para el efecto sostenido. Los efectos no deseados incluyen náusea, diaforesis, ansiedad y alucinaciones. En dosis más altas, puede ocurrir incremento de las presiones pulmonar y sistémica. Tanto el riñón como el hígado participan en la eliminación de doxapram, que debe utilizarse con precaución si hay alteración de la función hepática o renal. 

💙Almitrina 

El bismesilato de almitrina es un derivado de la piperazina, que parece estimular de manera selectiva los quimiorreceptores periféricos y carece de acciones centrales.

💙Acetazolamida 

El inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida, induce acidosis metabólica y así estimula la ventilación, pero no se utiliza de manera amplia, porque el desequilibrio metabólico que produce puede ser nocivo en casos de acidosis respiratoria. 

💙Naloxona 

La naloxona es un antagonista opioide competitivo que se indica únicamente si la depresión ventilatoria se debe a la sobredosis de opioides.

💙Flumazenil 

El flumazenil es un antagonista de los receptores de benzodiazepinas que puede revertir la depresión respiratoria debida a sobredosis de benzodiazepinas.

Bibliografía: GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA.13 ED. CAP40.