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Fármacos antiarrítmicos

Principios de la electrofisiología cardiaca 

El flujo de iones a través de las membranas celulares genera las corrientes que dan origen a los potenciales de acción cardiaca. Los factores que de terminan la magnitud de las corrientes individuales y su modulación por los fármacos incluyen el potencial transmembranario, tiempo desde la despolarización o la presencia de ligandos específicos. Además, como la función de muchos canales depende del tiempo y del voltaje, incluso un fármaco que va dirigido a un solo canal de iones puede, al alterarse la trayectoria del potencial de acción, alterar la función de otros canales. 

La célula cardiaca en reposo: una membrana permeable a K+ 

Los iones se mueven a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentración, y lo hacen no a través de la bicapa lipídica, sino a través de canales o transportadores iónicos específicos. La célula cardiaca normal en reposo mantiene un potencial transmembranario de aproximadamente 80-90 mV negativo para el exterior; este gradiente se establece mediante bombas, especialmente Na+, K+-ATPasa, y cargas aniónicas fijas dentro de las células. 

Figura 2: Gradientes eléctricos y químicos para K+ y Na+ en una célula cardiaca en reposo. Los canales de K+ rectificadores hacia adentro están abiertos (izquierda), lo que permite que los iones K+ se muevan a través de la membrana y del potencial transmembranario para acercarse a EK. Por el contrario, el Na+ no penetra en la célula a pesar de la gran fuerza motriz neta porque las proteí nas del canal Na+ están en la conformación cerrada (derecha) en las células en reposo

Potencial de acción cardiaco

La corriente transmembranaria a través de canales iónicos regulados por voltaje es el principal determinante de la morfología y duración del potencial de acción cardiaco.

👉Mantenimiento de la homeostasis iónica intracelular 

Con cada potencial de acción, el interior de la célula gana iones de Na+ y pierde iones de K+. En la mayoría de las células se activa un mecanismo de intercambio de Na+-K+ que requiere de la presencia de ATP, o bomba para mantener la homeostasis intracelular. 

👉Enfermedades de arritmias genéticas 

Las enfermedades de arritmias congénitas raras, como el SQTL y la CPVT, pueden causar muerte súbita debido a arritmias fatales, a menudo en sujetos jóvenes. 

Heterogeneidad del potencial de acción en el corazón 

La descripción general del potencial de acción y de las corrientes subyacentes debe ser modificada para ciertos tipos de células , principalmente debido a la variabilidad en la expresión de los canales iónicos y de las bombas de transporte de iones electrogénicos. La diversidad resultante de los potenciales de acción en diferentes regiones del corazón juega un papel en la comprensión de los perfiles farmacológicos de los fármacos antiarrítmicos. En el ventrículo, la duración del potencial de acción varía a través de la pared de cada cámara, así como de forma apicobasal, en gran parte como consecuencia de densidades variables de las corrientes de repolarización. 

figura 3: Propagación de impulso normal. Un esquema del corazón humano con ejemplos de potenciales de acción de diferentes regiones del corazón (arriba) para latidos normales y sus correspondientes contribuciones al ECG macroscópico (abajo). 

Propagación de impulsos y el electrocardiograma 

Los impulsos cardiacos normales se originan en el nódulo sinusal. La propagación de los impulsos en el corazón depende de la magnitud de la corriente despolarizante (por lo general corriente de Na+) y la geometría y la densidad de las conexiones eléctricas de célula a célula. Las células cardiacas son relativamente largas y delgadas y están bien acopladas a través de proteínas especializadas de unión de huecos en sus extremos, mientras que las uniones de brecha laterales (“transversales”) son más dispersas. Como resultado de ello, los impulsos se propagan a lo largo de las células dos o tres veces más rápido que a través de ellas. Esta conducción “anisotrópica” (dependiente de la dirección) puede ser un factor de la génesis de ciertas arritmias descritas en el material que se presenta a continuación. Una vez que los impulsos abandonan el nódulo sinusal, se propagan rápidamente a lo largo de las aurículas, dando lugar a la sístole auricular y la onda P de la superficie del ECG. La propagación disminuye notablemente a través del nódulo AV, donde la corriente de entrada (a través de los canales de Ca2+) es mucho más pequeña que la corriente de Na+ en las aurículas, ventrículos o el sistema conductor subendocárdico. Este retraso de la conducción, representado como el intervalo PR en el ECG, permite que la contracción auricular impulse la sangre hacia el ventrículo, optimizando así el gasto cardiaco. Una vez que los impulsos salen del nódulo AV, ingresan al sistema de conducción, donde las corrientes de Na+ son mayores que en cualquier otro tejido, y, en correspondencia, la propagación es más rápida, hasta 0.75 m/s longitudinalmente. La activación se extiende desde el sistema His-Purkinje en el endocardio ventricular a lo largo del resto de los ventrículos, estimulando la contracción ventricular coordinada. Esta activación eléctrica se manifiesta como el complejo QRS en el ECG. 

Mecanismos de las arritmias cardiacas 

Una arritmia es, por definición, una perturbación de la secuencia normal de iniciación y propagación de los impulsos. La falla en la iniciación de los impulsos, en el nódulo sinusal, puede dar lugar a ritmos cardiacos lentos (bradiarritmias), mientras que la falla en la propagación normal de los potenciales de acción desde la aurícula al ventrículo resulta en la caída de los latidos (comúnmente conocido como bloqueo cardiaco) y general mente refleja una anormalidad en el nódulo AV o en el sistema de His-Pur kinje. Estas alteraciones pueden ser causadas por fármacos o por enfermedad cardiaca estructural; en este último caso, puede ser necesario emplear la estimulación cardiaca permanente. Los ritmos cardiacos anormalmente rápidos (taquiarritmias) son problemas clínicos comunes que pueden tratarse con medicamentos antiarrítmicos. Se han identificado tres mecanismos subyacentes principales: automaticidad mejorada, automaticidad desencadenada y reingreso. A menudo son mecanismos interrelacionados ya que los latidos anormales originados por un mecanismo pueden provocar otro; por ejemplo, un latido automático desencadenado puede iniciar la reentrada. 

Tabla 4: Arritmias cardiacas inducidas por fármacos

Arritmias comunes y sus mecanismos 

La herramienta principal para el diagnóstico de las arritmias es el ECG. A veces se usan enfoques más sofisticados, como la grabación en regiones específicas del corazón durante la inducción artificial de arritmias mediante técnicas de estimulación especializadas. 

Mecanismos de acción de los fármacos antiarrítmicos 

Los fármacos antiarrítmicos tienen, casi invariablemente, múltiples efectos en los pacientes, y sus acciones sobre las arritmias pueden ser complejas. Un medicamento puede modular otros blancos además de su sitio de acción principal. Al mismo tiempo, una sola arritmia puede ser el resultado de múltiples mecanismos subyacentes (p. ej., torsades de pointes pueden resultar del aumento de las corrientes tardías del canal de Na+ o de la disminución de las corrientes rectificadoras de entrada). Por tanto, la terapia antiarrítmica debe diseñarse para enfrentar el mecanismo subyacente más relevante de la arritmia, en los casos en que sea conocido. Los medicamentos pueden ser antiarrítmicos al suprimir el mecanismo iniciador o al alterar los circuitos de reentrada. En algunos casos, los fármacos pueden suprimir un iniciador pero, no obstante, promover la reentrada. Los fármacos pueden disminuir los ritmos automáticos al alterar cualquiera de los cuatro factores determinantes de la descarga espontánea de marcapasos.

Los fármacos antiarrítmicos pueden suprimir las arritmias ocasionadas por DAD o EAD mediante dos mecanismos fundamentales: 

💚1. Inhibición del desarrollo de despolarizaciones posteriores. 

💚 2. Interferencia en la corriente de entrada (generalmente a través de los canales de Na+ o Ca2+), que es responsable del trazo ascendente.

Principios del uso clínico de los fármacos antiarrítmicos 

Los fármacos que modifican la electrofisiología cardiaca a menudo tienen un margen muy estrecho entre las dosis requeridas para producir un efecto deseado y aquellas asociadas con los efectos adversos. 

1. Identificar y eliminar los factores precipitantes

Los factores que suelen precipitar las arritmias cardiacas comprenden hipoxia, alteraciones electrolíticas (en especial hipocaliemia), isquemia miocárdica, y ciertos medicamentos.

2. Establecer los objetivos del tratamiento algunas arritmias no deben ser tratadas: el ejemplo del caST 

Las anormalidades del ritmo cardiaco son fácilmente detectables por una variedad de métodos de registro. Sin embargo, la mera detección de una anomalía no equivale a la necesidad de terapia. 

Síntomas por arritmias 

Algunos individuos con arritmia pueden ser asintomáticos, en cuyo caso, se hace difícil establecer cualquier beneficio del tratamiento. Es posible que algunos pacientes se presenten con presíncope, síncope o incluso paro cardiaco, que puede deberse a bradiarritmias o taquiarritmias. Otros enfermos talvez tengan sensación de latidos cardiacos irregulares (es decir, palpitaciones) que pueden ser mínimamente sintomáticos en algunos individuos e incapacitantes en otros. Puede ser que los latidos cardiacos irregulares se deban a contracciones prematuras intermitentes o a arritmias sostenidas como la fibrilación auricular (que da lugar a una frecuencia ventricular irregular). Por último, los pacientes pueden presentar síntomas generados por la disminución del gasto cardiaco atribuible a arritmias. El síntoma más común es la dificultad para respirar ya sea en reposo o en el esfuerzo.

3. Minimización de los riesgos 

Los fármacos antiarrítmicos pueden causar arritmias 

Un riesgo bien reconocido de la terapia antiarrítmica es la posibilidad de provocar nuevas arritmias, con consecuencias potencialmente mortales. Los fármacos antiarrítmicos pueden provocar arritmias por diferentes mecanismos.

4. Considerar la electrofisiología del corazón como un “objetivo en movimiento” 

La electrofisiología cardiaca varía dinámicamente en respuesta a la influencia de factores externos tales como cambio del tono autónomo, isquemia miocárdica y dilatación del miocardio.

Fármacos antiarrítmicos

Adenosina

La adenosina es un nucleósido natural que se administra como un bolo intravenoso rápido para la terminación aguda de la arritmia supraventricular reentrante.

Efectos farmacológicos 

Los efectos de la adenosina están mediados por su interacción con los receptores de adenosina específicos acoplados a proteínas G. La adenosina activa la corriente de K+ sensible a acetilcolina en la aurícula, el seno y los nódulos AV, lo que resulta en acortamiento de la duración del potencial de acción, hiperpolarización y torna lenta la automaticidad normal.

Efectos adversos 

Una gran ventaja del tratamiento con adenosina es que los efectos adversos son de corta duración porque el medicamento se transporta a las células y se desamina muy rápido.

Amiodarona 

La amiodarona ejerce múltiples efectos farmacológicos, ninguno de los cuales está claramente relacionado con sus propiedades supresoras de la arritmia.

Efectos farmacológicos

Los estudios de los efectos agudos de la amiodarona en sistemas invitro se complican por su insolubilidad en agua, por lo cual se requiere el uso de disolventes como el dimetilsulfóxido, que puede tener efectos electro fisiológicos propios. Los efectos de la amiodarona pueden estar mediados por la alteración del entorno lípido de los canales iónicos. 

Efectos adversos 

La hipotensión por vasodilatación y la depresión del rendimiento miocárdico son frecuentes con la forma intravenosa de amiodarona y pueden deberse en parte al solvente.

Disopiramida 

La disopiramida ejerce efectos electrofisiológicos muy similares a los de la quinidina, pero los perfiles de los efectos adversos de ambos fármacos son diferentes. La disopiramida puede usarse para mantener el ritmo sinusal en pacientes con aleteo o fibrilación auricular y para prevenir la recurrencia de taquicardia ventricular.

Acciones farmacológicas y efectos adversos

Las acciones electrofisiológicas invitro de S-(+)-disopiramida son similares a los de la quinidina. El enantiómero R-(–) produce un bloqueo similar de los canales de Na+, pero no prolonga los potenciales de acción cardiaca. A diferencia de la quinidina, la disopiramida racémica no antagoniza los receptores α-adrenérgicos, pero ejerce acciones anticolinérgicas prominentes que son las responsables de muchos de sus efectos adversos. Éstos comprenden precipitación del glaucoma, estreñimiento, boca seca y retención urinaria; este último efecto es más común en hombres con prostatismo pero también puede ocurrir en mujeres. 

Bibliografía: GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA.13 ED. CAP30.