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Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de plaquetas

Biosíntesis 

La biosíntesis de eicosanoides está limitada por la disponibilidad de AA y depende principalmente de la liberación de AA esterificado de los fosfolípidos de membrana u otros lípidos complejos por acilhidrolasas, especialmente PLA2. Una vez liberado, el AA se metaboliza rápidamente a productos oxigenados por COX, LOX y CYP.

Productos de ciclooxigenasas

(sintasas de prostaglandina G/H) 

La prostaglandina endoperóxido G/H sintasa se llama ciclooxigenasa o COX coloquialmente. Los productos de esta vía son PG, PGI2 y TxA2, denominados en su conjunto prostanoides. 

Los prostanoides se distinguen por sustituciones en sus anillos de ciclopentano del número de dobles enlaces en sus cadenas laterales, como lo indican los subíndices numéricos (el ácido dihomo-γ-linolénico es el precursor de la serie1, el AA para la serie2 y el EPA para la serie3). Los prostanoides derivados de AA tienen el subíndice 2 y son las principales series en mamíferos.

Productos de las lipoxigenasas 

Los principales productos de las vías LOX son los derivados de ácidos grasos hidróxidos conocidos como HETE, LT, y LX. Los LT juegan un papel fundamental en el desarrollo y persistencia de la respuesta inflamatoria.

Productos de CYP 

Las epoxigenasas CYP, principalmente CYP2C y CYP2J metabolizan el AA en EET. En las células endoteliales los EET funcionan como EDHF, particularmente en la circulación coronaria. La biosíntesis se altera por factores genéticos, nutricionales y farmacológicos, que afectan la expresión de CYP.

Inhibidores de la biosíntesis de los eicosanoides 

La inhibición de PLA2 disminuye la liberación del ácido graso precursor y la síntesis de todos sus metabolitos. Las PLA2 pueden ser inhibidas por fármacos que reduzcan la accesibilidad de Ca²+. Los glucocorticoides inhiben la PLA2 indirectamente al inducir la síntesis de un grupo de proteínas llamadas anexinas que modulan la actividad de PLA2.

Degradación de los eicosanoides 

La mayoría de los eicosanoides son inactivados rápida y eficientemente. 

Las reacciones catabólicas enzimáticas son de dos tipos: 

💛 • Un paso inicial rápido, catalizado por enzimas PG específicas ampliamente distribuidas, en el que las PG pierden la mayoría de su actividad biológica. 

💛• Un segundo paso en el que estos metabolitos se oxidan, probablemente por enzimas idénticas a aquellas responsables de la oxidación β y ω de los ácidos grasos.

figura 2: Principales vías de la degradación de la prostaglandina. Los metabolitos activos están dentro de los cuadros. *Principales metabolitos urinarios (M)

Propiedades farmacológicas 

Los eicosanoides funcionan a través de GPCR específicos que se acoplan a los sistemas de segundo mensajero intracelulares para modular la actividad celular 

Receptores de prostaglandina 

Las PG activan receptores de membrana localmente cerca de sus lugares de formación. Los receptores de eicosanol interactúan con Gs, Gi y Gq para modular las actividades de adenililciclasa y PLC. Los productos de un solo gen han sido identificados por los receptores de PGI2 (el IP), PGF2α (el FP) y TxA2 (el TP).

La comparación filogenética de la familia de este receptor revela tres subgrupos: 

👉• Los receptores relajantes EP2, EP4, IP y DP1, que aumentan la generación cíclica celular de AMP.

👉• Los receptores contráctiles EP1, FP y TP, que aumentan los niveles cistosólicos de Ca2+. 

👉• EP3, que se puede acoplar tanto a la elevación de niveles citosólicos [Ca2+] como a la inhibición de la adenililciclasa.

Receptores leucotrienos 

Existen dos receptores para LTB4 (BLT1 y BLT2) y CysLT1 y CysLT2. El receptor fMLP-2 también se une a LXA4, pero la importancia funcional de este ligando in vivo todavía es controvertida. Todos son GPCR y combinan con Gq y otras proteínas G, en dependencia del contexto celular.

Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos 

La amplia biosíntesis y múltiples acciones farmacológicas de los eicosanoides se reflejan en su compleja fisiología y fisiopatología. El conocimiento de la distribución de los principales receptores eicosanoides ayuda a poner en perspectiva esta complejidad.

Figura 3: Receptores de prostanoides y sus vías de señalización primarias. Los receptores prostanoides son heptaextensores GPCR. Los términos relajante, contráctil e inhibidor se refieren a la caracterización filogenética de otros efectos primarios. Todas las isoformas EP3 se combinan a través de Gi; algunas pueden activar también las vías Gs o G12/13. RhoGEF (Rho Guanine nucleotide Exchange Factor): factor de intercambio nucleótido Rho guanina.

💓Sistema cardiovascular 

Debido a su corta t1/2, los prostanoides actúan localmente y por lo general se considera que no afectan el tono sistémico vascular en forma directa. Pueden modular el tono vascular localmente en sus sitios de biosíntesis o a través de efectos renales u otros efectos indirectos. La PGI2, el metabolito araquidonato más importante liberado del endotelio vascular se deriva en primera instancia de COX-2 en seres humanos.

La prostaglandina E2 también puede causar vasoconstricción a través de la activación de EP1 y EP3. La infusión de PGD2 en seres humanos resulta en rubor, congestión nasal e hipotensión. La liberación local subcutánea de PGD2 contribuye a la dilatación de la vascularización de la piel, lo que causa el enrojecimiento facial asociado con el tratamiento con niacina en seres humanos. 

💓Plaquetas 

El agregado de plaquetas conduce a la activación de la fosfolipasa de membrana, con la liberación de AA y la consecuente biosíntesis eicosanoide. En las plaquetas humanas, TxA2 y 12-HETE son los dos principales eicosanoides formados, aunque los eicosanoides de otras fuentes (p. ej., la PGI2 derivada del endotelio vascular) también afecta la función de las plaquetas. Las plaquetas maduras expresan sólo COX-1. El producto principal de COX-1 en las plaquetas, la TxA2, induce la agrupación de plaquetas y amplifica la señal para otros agonistas de plaquetas más potentes, como trombina y ADP. 

💓El músculo bronquial y traqueal

Una mezcla compleja de autacoides se libera cuando el tejido del pulmón sensibilizado es afrontado por el antígeno apropiado, incluyendo el broncodilatador derivado de COX y sustancias constrictoras de los bronquios. Entre estas, la TxA2, la PGF2α y la PGD2 contraen, y la PGE2 y la PGI2 relajan el músculo bronquial y traqueal. La PGI2 causa broncodilatación en la mayoría de las especies; el tejido bronquial humano es particularmente sensible. La PGI2 antagoniza la broncoconstricción inducida por otros agentes. La PGD2 parece ser el prostanoide broncoconstrictor de principal relevancia en seres humanos. Los polimorfismos en los genes para la sintasa de PGD2 y el TP han sido asociados con el asma en humanos.

💓Inflamación e inmunidad 

Los eicosanoides tienen un papel importante en las respuestas inflamatorias e inmunes. Por lo general los LT son proinflamatorios e interactúan con las PG para promover y mantener la inflamación , aunque hay algunas excepciones, como las acciones inhibitorias de PGE2 en la mayoría de la activación de los mastocitos. Los PG y LX y los compuestos relacionados pueden contribuir a la resolución de la inflamación. La COX es la fuente principal de prostanoides formados durante y después de la respuesta inflamatoria.

💓Músculo liso GI

Las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción del músculo longitudinal principal del estómago y el colon. Los endoperóxidos PG, TxA2, PGI2 también producen contracción pero son menos activos. El músculo circular generalmente se relaja en respuesta a la PGE2 y se contrae en res puesta a PGF2α. Los LT tienen potentes efectos contráctiles. Los PG reducen el tiempo de tránsito en el intestino delgado y el colon. Se han observado diarreas, calambres y reflujo de la bilis en respuesta al PGE oral. Los PGE y PGF estimulan el movimiento del agua y los electrolitos en la cavidad intestinal. 

💓Secreción GI 

La PGE2 y la PGI2 contribuyen, en el estómago, al incremento de la secreción de mucus (citoprotección), a la secreción reducida de ácido y del contenido de pepsina. La PGE2 y sus análogos también inhiben el daño gástrico causado por una variedad de agentes ulcerogénicos y promueven la cura de las úlceras gástricas y duodenales.

💓Útero

los fragmentos del útero humano no grávido se contraen por PGF2α y TxA2 pero se relajan por las PGE. La sensibilidad a la respuesta contráctil es más prominente antes de la menstruación, mientras que la relajación es mayor a mitad del ciclo. La PGE2, junto a la oxitocina, es esencial para el comienzo del parto. La PGI2 y las altas concentraciones de PGE2 producen relajación.

💓Riñón 

Las PGE2 y PGI2 derivadas de la ciclooxigenasa-2 incrementan el flujo sanguíneo medular, lo que resulta en diuresis por presión, e inhibe la reabsorción del sodio tubular. La expresión del COX-2 medular se incrementa durante la ingestión alta de sal. Los productos derivados de la COX promueven la excreción de la sal en los conductos recolectores. Las PGE2 y PGI2 derivadas del COX-2 cortical aumentan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular a través de sus efectos vasodilatadores locales y como parte del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular que controla la liberación de renina.

💓Ojo 

La prostaglandina F2α provoca la constricción del músculo del esfínter del iris, pero su efecto global en el ojo es disminuir la presión intraocular al incrementar la salida de humor acuoso.

💓Sistema nervioso central 

La prostaglandina E2 produce fiebre. El hipotálamo regula el nivel normal de la temperatura corporal, que se eleva por pirógenos endógenos como el IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones . La respuesta está mediada por la inducción coordinada de COX-2 y mPGES-1 en el endotelio de los vasos sanguíneos en el área hipotalámica preóptica para formar PGE2.

💓Dolor 

Los mediadores inflamatorios, que incluyen LT y PG, aumentan la sensibilidad a los nociceptores y potencian la percepción del dolor. 

💓Sistema endocrino 

La administración sistémica de PGE2 aumenta las concentraciones de circulación de ACTH, la hormona del crecimiento, la prolactina y las gonadotropinas. Otros efectos incluyen la estimulación de la producción de esteroides en las glándulas suprarrenales, la estimulación de la liberación de insulina, y efectos similares a la tirotropina en la tiroides. La PGE2 trabaja como parte de un lazo de retroalimentación positiva para inducir la maduración del oocitos requerida para la fertilización durante y después de la ovulación.

💓Hueso 

Las prostaglandinas son moduladores potentes del metabolismo óseo. COX-1 se expresa en el hueso sano, mientras que COX-2 es regulada en escenarios como la inflamación y durante la tensión mecánica. La PGE2 estimula la formación de hueso al incrementar la osteoblastogénesis y la resorción ósea vía activación de osteoclastos.

💓Cáncer 

La inhibición farmacológica o eliminación genética de COX-2 refrena la formación de tumores en modelos de colon, mama, pulmón y otros cánceres. Amplios estudios epidemiológicos en seres humanos informaron que el uso incidental de NSAID se asocia a reducciones significativas en el riesgo relativo de desarrollar estos y otros cánceres. La PGE2 ha sido implicada como el prostanoide prooncogénico primario en múltiples estudios.

Usos terapéuticos 

Inhibidores y antagonistas 

Los NSAID son muy usados como fármacos antiinflamatorios, mientras que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se emplea frecuentemente para la cardioprotección . Los antagonistas de LT son clínicamente útiles en el tratamiento del asma, y los de FP se usan para tratar el glaucoma de ángulo abierto . Los agonistas de EP son útiles para inducir el trabajo de parto y para aliviar la irritación gástrica debido a los NSAID. 

Prostanoides y sus análogos 

Los prostanoides tienen una corta t1/2 en la circulación, y su administración sistemática produce efectos adversos significativos. Sin embargo, varios prostanoides son de utilidad clínica en las siguientes situaciones.

Trabajo de parto y aborto terapéutico. Las prostaglandinas E2, PGF2α y sus análogos se utilizan para inducir el trabajo de parto a término y poner fin al embarazo en cualquier etapa al promover las contracciones uterinas. Sus agentes facilitan la labor de parto al promover la maduración y dilatación de la cérvix. Se utilizan dinoprostona o misoprosol, análogos sintéticos de PGE2 y PGE1, para la maduración e inducción del trabajo de parto y como abortivos en el segundo trimestre del embarazo.

Mantenimiento del conducto arterioso persistente. El conducto arterioso en recién nacidos es altamente sensible a la vasodilatación por PGE1.  

Citoprotección gástrica. Varios análogos de PG se utilizan para suprimir la ulceración gástrica. El misoprostol, un análogo de PGE1, está aprobado para la prevención de úlceras gástricas inducidas por NSAID y es casi tan efectivo como el inhibidor de bomba de protones omeprazol.

Impotencia. La prostaglandina E1 (alprostadil), suministrada como inyección intracavernosa o supositorio uretral, es un tratamiento de segunda línea para la disfunción eréctil. 

Hipertensión pulmonar. La terapia a largo plazo con PGI2 (epoprostenol), vía infusión intravenosa, mejora los síntomas y puede retardar o prevenir la necesidad de trasplante pulmonar o de corazón y pulmón en muchos pacientes. Se han utilizado clínicamente varios análogos de PGI2 oralmente disponibles con una t1/2 más larga. 

Glaucoma. El latanoprost, un derivado de PGF2α estable y de acción prolongada, fue el primer prostanoide utilizado para el glaucoma. El bimatoprost, el tafluprost y el travoprost son prostanoides similares con efectos hipotensivos oculares. 

Factor activador de plaquetas 

En 1971, Henson demostró que un factor soluble liberado por los leucocitos causaba agregación plaquetaria. Benveniste y colaboradores caracterizaron el factor como un lípido polar y lo demoninaron factor activador de plaquetas. 

Química y biosíntesis 

El factor activador de plaquetas (1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol-3-fosfocolina) representa una familia de fosfolípidos porque el grupo alquilo en posición 1 puede variar en longitud de 12 a 18 átomos de carbono.

Figura 4

Sitios de síntesis del PAF

El factor activador de plaquetas no se almacena en las células sino que se sintetiza en respuesta a la estimulación. El PAF se sintetiza mediante plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales renales, células medulares renales y células endoteliales vasculares. En dependencia del tipo de célula, el PAF permanecerá asociado a la célula o se secretará. Por ejemplo, el PAF se libera de los monocitos pero se conserva en leucocitos y células endoteliales. En estas últimas, el PAF se expresa en la superficie para la señalización yuxtacrina y estimula los leucocitos adherentes.

 

Figura 5: Síntesis y degradación de PAF. RCOO– es una mezcla de ácidos grasos pero está enriquecida con AA que puede metabolizarse en eicosanoides.

Mecanismo de acción del PAF

El PAF extracelular ejerce su acción al estimular un GPCR específico. El receptor de PAF se acopla a Gq (para activar la vía de PLC-IP3-Ca2+) y a Gi (para inhibir la adenililciclasa). La activación consecuente de los PLA2, C y D dan lugar a segundos mensajeros, que incluyen PGs, TxA2 o LT derivados de AA, que pueden funcionar como mediadores de los efectos de PAF.

Funciones fisiológicas y patológicas del PAF 

El factor activador de plaquetas suele considerarse como un mediador de eventos patológicos y se le ha implicado en el asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias tales como aterosclerosis.

Respuestas inflamatorias y alérgicas 

La administración experimental de PAF reproduce muchos de los signos y síntomas en el choque anafiláctico. Sin embargo, los efectos de los antagonistas de PAF en el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos han sido decepcionantes. En pacientes con asma, los antagonistas de PAF inhiben parcialmente la broncoconstricción inducida por la exposición al antígeno, pero no por la exposición a metacolina, ejercicio o inhalación de aire frío. 

💓Sistema cardiovascular 

El factor activador de plaquetas es un vasodilatador potente en la mayoría de los lechos vasculares; cuando se administra por vía intravenosa, causa hipotensión. La vasodilatación inducida por PAF es independiente de los efectos sobre la inervación simpática, el sistema renina-angiotensina o el metabolismo de AA, y probablemente sea el resultado de una combinación de acciones directas e indirectas.

💓Plaquetas 

El receptor de PAF se expresa de manera constitutiva en la superficie de las plaquetas. El PAF estimula con potencia la agregación de plaquetas. La inyección intravenosa de PAF causa la formación de agregados plaquetarios intravasculares y trombocitopenia.

💓Leucocitos

El factor activador de plaquetas es un potente y común activador de células inflamatorias. El PAF estimula una variedad de respuestas en PMN (eosinófilos, neutrófilos y basófilos). Estimula los PMN para agregar, desgranular y generar radicales libres y LT. 

💓Músculo liso 

El factor activador de plaquetas contrae el músculo liso GI, uterino y pulmonar. El PAF aumenta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas; estas contracciones son inhibidas por inhibidores de la síntesis de PG. 

💓Estómago 

Además de contraer el fondo del estómago, el PAF es el más potente ulcerógeno conocido. Cuando se administra por vía intravenosa, causa erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica que se extienden hacia la submucosa.

💓Riñón 

El factor activador de plaquetas disminuye el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, el volumen urinario y la excreción de Na+ sin cambios en la hemodinámica sistémica. El PAF ejerce un efecto bifásico mediado por el receptor sobre las arteriolas aferentes, las dilata en concentraciones bajas y las contrae en concentraciones más altas.

 

Bibliografía: GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA.13 ED. CAP37.