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Fármacos hematopoyéticos: factores de crecimiento, minerales y vitaminas

Figura 1: glóbulos rojos.

Hematopoyesis 

La vida útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo de plaquetas produce trombocitopenia.

Fisiología del factor de crecimiento 

La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras.

figura 2: Sitios de acción de los factores de crecimiento hematopoyético en la diferenciación y maduración de las líneas celulares de la médula ósea.

Fármacos estimulantes de la eritropoyesis 

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina 

La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina.

Preparaciones 

Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea. Cuando se inyecta por vía intravenosa, las epoyetinas alfa se eliminan del plasma con una t1/2 de 4-8 h. 

Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos 

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónicas. La darbepoyetina alfa también ha sido aprobada para su uso en pacientes con anemia asociada con enfermedad renal crónica. Un análisis Cochrane no pudo demostrar la superioridad de una forma de ESA sobre ninguna otra. 

Los pacientes pueden requerir el inicio o el aumento de la terapia antihipertensiva. Se han producido encefalopatía hipertensiva y convulsiones en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con epoyetina alfa. El dolor de cabeza, taquicardia, edema, dificultad para respirar, náuseas, vómitos, diarrea, escozor en el sitio de inyección y síntomas similares a la gripe (p. ej., artralgias y mialgias) también se han informado junto con la terapia con epoyetina alfa.

👉Anemia de insuficiencia renal crónica. 

Los pacientes con anemia secundaria a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoyetina alfa ya que la enfermedad representa un verdadero estado de deficiencia hormonal. La respuesta de paciente en prediálisis, diálisis peritoneal y hemodiálisis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis de eritropoyetina y la vía de administración, y la disponibilidad de hierro.

👉Anemia en pacientes con sida. 

La terapia con epoyetina alfa ha sido aprobada para el tratamiento de pacientes infectados por HIV, especialmente aquellos con terapia con zidovudina. Las respuestas excelentes a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas por vía subcutánea tres veces por semana, generalmente se observan en pacientes con anemia inducida por zidovudina.

👉Anemias relacionadas con el cáncer. 

La terapia con epoyetina alfa, 150 IL-4 755 unidades/kg tres veces a la semana o 450-600 unidades/kg una vez a la semana, puede reducir el requerimiento de transfusión en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia y reducir los síntomas relacionados con la anemia. Las pautas terapéuticas anteriores recomendaron el uso de epoyetina alfa en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caen por debajo de 10 g/dL, según la decisión de tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10-12 g/dL) en circunstancias clínicas. 

Uso en pacientes perioperatorios. 

La epoyetina alfa se ha usado perioperatimente para tratar la anemia (hematócrito 30-36%) y reducir la necesidad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anticipada moderada o grande. Los pacientes sometidos a procedimientos ortopédicos y cardiacos electivos se han tratado con 150-300 unidades/kg de epoyetina alfa una vez al día durante los 10 días anteriores a la cirugía, el día de la cirugía y durante 4 días después de la cirugía.

Otros usos.

La epoyetina alfa ha recibido el estatus de medicamento huérfano por parte de la FDA para el tratamiento de la anemia del prematuro, la infección por HIV y la displasia mieloide. En el último caso, incluso dosis muy altas (>1 000 unidades/kg de dos a tres veces por semana) a veces tienen un éxito limitado. Los atletas altamente competitivos han usado epoyetina alfa para aumentar sus niveles de hemoglobina (“dopaje sanguíneo”) y mejorar el rendimiento. 

Factores de crecimiento mieloides 

Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y la diferenciación de uno o más tipos de células mieloides. Se han producido formas recombinantes de varios factores de crecimiento, incluidos GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, y factor de células madre (SCF), aunque sólo G-CSF y GM-CSF han encontrado aplicaciones clínicas significativas. Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T.

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos 

El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) es una glucoproteína con 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico del sargramostim es estimular la mielopoyesis. La aplicación clínica inicial del sargramostim fue en pacientes sometidos a trasplante de médula autóloga. Al acortar la duración de la neutropenia, la morbilidad del trasplante se redujo significativamente sin un cambio en la supervivencia a largo plazo o el riesgo de inducir una recaída temprana del proceso maligno.

Factor estimulante de colonias de granulocitos 

El G-CSF humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos. La acción principal de filgrastim es la estimulación de CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos. Varias formas de G-CSF ahora están disponibles, incluidas dos formas pegiladas de acción más larga, el pegfilgrastim y el lipegfilgrastim.

Reacciones adversas 

Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo de leve a moderado en pacientes que reciben altas dosis durante un periodo prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyección subcutánea y vasculitis cutánea necrosante rara. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a proteínas producidas por Escherichia coli no deben recibir el medicamento; lo mismo ocurre con los pacientes con anemia drepanocítica, ya que se sabe que precipita crisis graves e incluso la muerte. Se ha observado esplenomegalia leve a moderada en pacientes en tratamiento a largo plazo. A los pacientes con anemia drepanocítica no se les debe administrar G-CSF, ya que se informa que desencadena crisis graves.

Agonistas del receptor de trombopoyetina 

Trombopoyetina 

La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. Una es una versión truncada de la proteína nativa, denominada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos (rHuMGDF) que se modifica covalentemente con polietilenglicol para aumentar la t1/2 circulatoria. El segundo es el polipéptido de longitud completa denominado trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO).

Deficiencia de hierro y otras anemias hipocrómicas

Biodisponibilidad del hierro El hierro existe en el ambiente principalmente como óxido férrico, hidróxido férrico y polímeros. En este estado, su disponibilidad biológica es limitada a menos que se solubilice con ácido o agentes quelantes. Por ejemplo, las bacterias y algunas plantas producen agentes quelantes de alta afinidad que extraen hierro del entorno circundante. La mayoría de los mamíferos tienen poca dificultad para adquirir hierro; esto se explica por una amplia ingesta de hierro y quizás también por una mayor eficiencia en la absorción de hierro.

Metabolismo del hierro

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena. La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem de pendientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear.

figura 3: Contenido corporal de hierro.

Requerimientos de hierro; disponibilidad de hierro alimentario 

Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/d (∼1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg (∼1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80 μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su rápido crecimiento.

figura 4: Metabolismo del hierro en humanos (se omite la excreción).

Deficiencia de hierro 

La prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en Estados Unidos es del orden del 1-4% y depende del estado económico de la población. En los países en desarrollo, hasta un 20-40% de los lactantes y las mujeres embarazadas pueden verse afectados. 

figura 4: Requisitos de hierro durante el embarazo.

 

Tratamiento de la deficiencia de hierro 

Principios terapéuticos generales 

La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos. La magnitud de la respuesta de la madre a la terapia con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (nivel de estimulación con eritropoyetina) y la cantidad de hierro administrada a los precursores de la médula ósea. La capacidad del paciente para tolerar y absorber hierro medicinal es un factor clave para determinar la tasa de respuesta a la terapia.

Terapia con hierro por vía oral

El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres veces más que las sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular tienen relativamente poco efecto sobre la biodisponibilidad; el sulfato, el fumarato, el succinato, el gluconato, el aspartato, otras sales ferrosas y el complejo polisacárido-ferrihidrita se absorben aproximadamente en la misma medida. La dosis efectiva de todas estas preparaciones se basa en el contenido de hierro.

Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro. 

Los efectos secundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento.

Figura 5: Respuesta promedio al hierro oral.

Terapia con hierro parenteral 

Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej. síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina. El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.

💙Dextrano de hierro. 

La inyección de dextrano de hierro es una solución coloidal de oxihidróxido férrico complicado con dextrano polimerizado (peso molecular ∼180 000 Da) que contiene 50 mg/mL de hierro elemental. 

💙Gluconato férrico de sodio. 

El gluconato férrico sódico es una preparación de hierro intravenoso con un tamaño molecular de aproximadamente 295 kDa y una osmolalidad de 990 mOsm/kg-1. La administración de gluconato férrico en dosis que varían de 62.5 a 125 mg durante la hemo diálisis se asocia con una saturación de transferrina superior al 100%. A diferencia del dextrano de hierro, que requiere procesamiento por macrófagos que puede requerir varias semanas, alrededor del 80% de gluconato férrico de sodio se entrega a transferrina dentro de las 24 h. 

💙Sacarosa de hierro. 

La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido de hierro (III) polinuclear en sacarosa (Beguin y Jaspers, 2014). Después de la inyección intravenosa, el sistema reticuloendotelial absorbe el complejo, donde se disocia en hierro y sacarosa. La sacarosa de hierro generalmente se administra en cantidades diarias de 100-200 mg en un periodo de 14 días hasta una dosis total acumulada de 1 000 mg. 

💙Carboximaltosa férrica. 

La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro que consta de un núcleo de hidróxido férrico y una cáscara de carbohidrato. Con esta preparación, se puede administrar una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 minutos. La administración intravenosa da como resultado elevaciones transitorias del hierro sérico, la ferritina sérica y la saturación de transferrina, con la subsiguiente corrección en los niveles de hemoglobina y la reposición de las reservas agotadas de hierro. 

💙Cobre, piridoxina y riboflavina 

Cobre 

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox. 

💙Piridoxina 

Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen una síntesis de hemoglobina alterada y acumulan hierro en la mitocondria perinuclear de las células precursoras eritroides, los llamados sideroblastos anillados. La anemia sideroblástica hereditaria es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X con penetrancia variable y expresión que resulta de mutaciones en la forma eritrocítica de la δ-aminolevulinato sintasa. La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la suplementación de rutina con piridoxina.

💙Riboflavina 

La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemiahipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

Vitamina B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas 

La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. Debido a que los tejidos con la mayor tasa de renovación celular muestran los cambios más espectaculares, el sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de estas vitaminas.

👉El papel celular de la vitamina B12 y el ácido fólico 

La vitamina B12 intracelular se mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina. 

👉Vitamina B12 y salud humana 

Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12. En la naturaleza, las fuentes primarias son ciertos microorganismos que crecen en el suelo o la luz intestinal de los animales que sintetizan la vitamina. El requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. 

👉Funciones metabólicas. Las coenzimas activas metilcobalamina y 5-deso xiadenosilcobalamina son esenciales para el crecimiento y la replicación celular. Se requiere metilcobalamina para la conversión de homocisteína a metionina y su derivado S-adenosilmetionina. Además, cuando las concentraciones de vitamina B12 son inadecuadas, el folato se “atrapa” como metiltetrahidrofolato para causar una deficiencia funcional de otras formas intracelulares requeridas de ácido fólico. 

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) y requerimientos diarios 

En presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, la vitamina B12 en la dieta se libera de los alimentos y de la proteína de unión salival y se une al factor intrínseco gástrico. Cuando el complejo del factor intrínseco de la vitamina B12 alcanza el íleon, interactúa con un receptor en la superficie de la célula de la mucosa y se transporta activamente a la circulación. La deficiencia de vitamina B12 en adultos rara vez es el resultado de una dieta deficiente; más bien, generalmente refleja un defecto en uno u otro aspecto de esta compleja secuencia de absorción.

Deficiencia de vitamina B12 |    

La medición de la concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor rutina en la deficiencia de vitamina B12 y sus rangos oscilan de 150 a 660 pM (∼200–900 pg/mL). Se debe sospechar una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM.

figura 6: Absorción y distribución de vitamina B12. La deficiencia de vitamina B12 puede ser el resultado de un defecto congénito o adquirido en 1) un suministro dietético inadecuado; 2) secreción inadecuada del factor intrínseco (anemia perniciosa clásica); 3) enfermedad ileal; 4) ausencia congénita de TcII; o 5) agotamiento rápido de las reservas hepáticas por interferencia con la reabsorción de vitamina B12 excretada en la bilis. La utilidad de las mediciones de la concentración de vitamina B12 en plasma para estimar el suministro disponible para los tejidos puede verse comprometida por la enfermedad hepática y 6) la aparición de cantidades anormales de TcI y TcIII en el plasma. La formación de metilcobalamina requiere 7) transporte normal a las células y un suministro adecuado de ácido fólico como CH3H4PteGlu1.

Terapia con vitamina B12

La vitamina B12 tiene una reputación inmerecida como tónico para la salud y se ha utilizado para una serie de estados de enfermedad. Un número de preparaciones multivitamínicas se comercializan como suplementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia; muchos se complementan con factor intrínseco. Aunque la combinación de vitamina B12 oral y el factor intrínseco parece ser ideal para pacientes con una deficiencia de factor intrínseco tales preparaciones no son confiables. La vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral; combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por vía oral o parenteral.

figura 7: vitamina b12.

El uso efectivo de la vitamina B12 depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los siguientes principios generales de la terapia: 

💜• La vitamina B12 debe administrarse profilácticamente sólo cuando hay una probabilidad razonable de que existe o existirá una deficiencia (es decir, deficiencia dietética en el vegetariano estricto, la malabsorción predecible de vitamina B12 en pacientes que han tenido una gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado).

💜• La relativa facilidad de tratamiento con vitamina B12 no debe evitar una investigación completa de la etiología de la deficiencia. El diagnóstico inicial suele estar sugerido por la anemia macrocítica o un trastorno neuropsiquiátrico inexplicable.

 

💜• La terapia siempre debe ser lo más específica posible. Aunque se dispone de una gran cantidad de preparaciones multivitamínicas, el uso de la terapia con vitaminas de eficacia fortuita en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 suele ser peligroso: se puede administrar suficiente ácido fólico para lograr una recuperación hematológica que pueda enmascarar la deficiencia continua de vitamina B12 y permitir daño neurológico para desarrollarse o progresar. 

💜• El tratamiento a largo plazo con vitamina B12 debe evaluarse a intervalos de 6-12 meses en pacientes que por lo demás están bien. Si hay una enfermedad adicional o una afección que puede aumentar el requerimiento de la vitamina (p. ej., embarazo), la reevaluación debe realizarse con más frecuencia.

Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. 

El enfoque terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. En la anemia perniciosa no complicada, en la cual la anomalía se restringe a una anemia leve o moderada sin leucopenia, trombocitopenia o signos o síntomas neurológicos, la administración de vitamina B12 sola será suficiente. Además, la terapia puede retrasarse hasta que se hayan excluido otras causas de anemia megaloblástica y se hayan realizado suficientes estudios de la función GI para revelar la causa subyacente de la enfermedad. 

Terapia a largo plazo con vitamina B12. 

Una vez comenzada, la terapia con vitamina B12 se debe mantener de por vida. Este hecho debe ser interiorizado por el paciente y su familia, y establecer un sistema para garantizar inyecciones mensuales continuas de cianocobalamina. La inyección intramuscular de 100 μg de cianocobalamina cada 4 semanas suele ser suficiente. Los pacientes con síntomas y signos neurológicos graves pueden ser tratados con dosis mayores de vitamina B12 en el periodo inmediatamente posterior al diagnóstico. 

Ácido fólico y salud humana 

Papeles bioquímicos del folato 

El ácido pteroilglutámico la forma farmacéutica común del ácido fólico. No es el principal congénere de folato en los alimentos o la coenzima activa para el metabolismo intracelular. Después de la absorción, PteGlu se reduce rápidamente en las posiciones 5, 6, 7 y 8 al ácido tetrahidrofólico (H4PteGlu), que luego actúa como un receptor de varias unidades de un solo carbono. 

Requerimientos diarios. 

Muchas fuentes de alimentos son ricas en folatos, especialmente vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta el 90% del contenido de folato de dichos alimentos. En general, una dieta estadounidense estándar proporciona 50-500 μg de folato absorbible por día, aunque las personas que ingieren grandes cantidades de verduras y carnes frescas ingieren tanto como 2 mg por día.

ADME. 

Al igual que con la vitamina B12, el diagnóstico y el tratamiento de las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina. Los folatos presentes en los alimentos son en gran parte en forma de poliglutamatos reducidos, y la absorción requiere transporte y la acción de una pteroilglutamil carboxipeptidasa asociada con las membranas celulares de la mucosa. Las mucosas del duodeno y la parte superior del yeyuno son ricas en dihidrofolato reductasa y pueden metilar la mayor parte o la totalidad del folato reducido que se absorbe. 

Deficiencia de folato. 

La deficiencia de folato es una complicación común de las enfermedades del intestino delgado que interfieren con la absorción de folato de los alimentos y la recirculación de folato a través del ciclo enterohepático. La prevalencia de la deficiencia de folato en personas mayores de 65 años es relativamente alta debido a la ingesta dietética reducida o malabsorción intestinal.

Principios generales de terapia. 

El uso terapéutico del ácido fólico selimita a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Al igual que con la terapia con vitamina B12, el uso efectivo de la vitamina depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los mecanismos que operan en un estado de enfermedad específico. 

Uso terapéutico del folato. 

El ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable (5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales. El ácido folínico (calcio leucovorin, factor citrovorum) es el derivado de 5-formilo del ácido tetrahidrofólico. Los principales usos terapéuticos del ácido folínico son eludir la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el tratamiento del cáncer colorrectal. También se ha usado como un antídoto para contrarrestar la toxicidad de los antagonistas del folato como la pirimetamina o el trimetoprim. 

Efectos adversos. 

Ha habido informes raros de reacciones a inyecciones parenterales de ácido fólico y leucovorina. El ácido fólico oral generalmente no es tóxico. El ácido fólico en grandes cantidades puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, la fenitoína y la primidona y aumentar la frecuencia de las convulsiones en los niños susceptibles. La FDA recomienda que las tabletas orales de ácido fólico se limiten a concentraciones de 1 mg o menos.

Bibliografía: GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA.13 ED. CAP41.