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 Farmacoterapia de inflamación, fiebre, dolor y gota

Figura 1: inflamación

Inflamación, dolor y fiebre Inflamación

El proceso inflamatorio es la respuesta protectora del sistema inmune a un estímulo perjudicial. Puede ser provocada por agentes nocivos, infecciones y lesiones físicas, que liberan moléculas asociadas a daños y patógenos que se reconocen por células encargadas de la vigilancia inmune.

La respuesta inflamatoria se caracteriza mecánicamente por:

💚• Vasodilatación local transitoria y aumento de la permeabilidad capilar. 

💚• Infiltración de leucocitos y células fagocíticas. 

💚• Resolución con o sin degeneración tisular y fibrosis

Dolor 

Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como calor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. Entre estos mediadores están la bradicinina, H+, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de crecimiento nervioso), LT y PG. Las PGE2 y PGI2 reducen el umbral a la estimulación de nociceptores, lo cual causa sensibilización periférica. 

Fiebre 

El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la temperatura corporal. Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que refleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, rechazo del injerto o malignidad. Todas estas condiciones mejoran la formación de citocinas tales como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones, que actúan como pirógenos endógenos. 

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos 

Los NSAID se clasifican mecánicamente como NSAID no selectivos de isoforma, que inhiben la COX-1 y la COX-2, y los NSAID selectivos de COX-2. Por lo general los NSAID son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas COX. El ácido acetilsalicílico (ASA) es un inhibidor no competitivo e irreversible porque acetila las isozimas en el canal de unión al AA. El acetaminofén, que es antipirético y analgésico pero en gran parte desprovisto de actividad antiinflamatoria, actúa como un inhibidor reversible no competitivo mediante la reducción del sitio de peróxido de las enzimas. La mayoría de los NSAIDs son ácidos orgánicos con valores de pKa relativamente bajos. 

Mecanismo de acción 

Inhibición de la ciclooxigenasa 

Los principales efectos terapéuticos de los NSAID derivan de su capacidad para inhibir la producción de PG. 

La primera enzima en la ruta sintética de la PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa. Esta enzima convierte AA en los intermediarios inestables PGG2 y PGH2 y conduce a la producción de los prostanoides, TxA2 y una variedad de PG . La COX-1, expresada constitutivamente en la mayoría de las células, es la fuente dominante de prostanoides para funciones de mantenimiento, como la hemostasia. Por el contrario, la COX-2, inducida por citocinas, tensión por cizallamiento y promotores tumorales, es la fuente más importante de formación de prostanoides en la inflamación y tal vez en el cáncer. Sin embargo, ambas enzimas contribuyen a la generación de prostanoides autorreguladores y homeostáticos con funciones principales en la fisiología normal.

Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico 

El ácido acetilsalicílico acetila covalentemente las subunidades catalísticas de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente la actividad de la COX. Ésta es una importante distinción de todos los de más NSAID porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se relaciona con la tasa de rotación de COX en diferentes objetivos histícos. La importancia del cambio enzimático en la recuperación de la acción del ácido acetilsalicílico es más notable en las plaquetas, que, al ser anucleadas, tienen una limitada capacidad para la síntesis de las proteínas. Por tanto, las consecuencias de la inhibición de COX-1 de la plaqueta persisten durante la vida de la misma.

ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) Absorción.

Los NSAID se absorben muy rápido después de la ingestión oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 2-3 h. La escasa solubilidad acuosa de la mayoría de los NSAID a menudo se refleja por un aumento menos proporcional en el AUC de las curvas de tiempo de concentración plasmática, debido a la disolución incompleta, cuando se aumenta la dosis. 

Distribución. 

La mayoría de los NSAID están extensamente unidos a las proteínas sanguíneas (95-99%), por lo general albúmina. Las condiciones que alteran las concentraciones de las proteínas sanguíneas pueden dar como resultado una mayor fracción de fármaco libre con efectos potenciales tóxicos. Los NSAID altamente unidos a proteínas tienen el potencial de desplazar a otros medicamentos si compiten por los mismos sitios de unión. 

Metabolismo y excreción. 

La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría de los NSAID. La t1/2 plasmática varía de manera considerable entre estos fármacos. El ibuprofeno, el diclofenaco y el paracetamol tienen una t1/2 de 1-4 h, mientras que la del piroxicam es de casi 50 h en estado estacionario. El naproxeno tiene una duración comparativamente larga, pero una t1/2 muy variable que está entre 9 a 25 h. 

Usos terapéuticos 

Los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que es antipirético y analgésico, pero está desprovisto en gran medida de actividad antiinflamatoria.

Inflamación

Los NSAID proporcionan un alivio sintomático del dolor y la inflamación asociada con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis reumatoide y la osteoartritis. Algunos NSAID están aprobados para el tratamiento de espondilitis anquilosante y la gota. 

💓Dolor 

Los NSAIs son efectivos contra el dolor inflamatorio de intensidad baja a moderada. Aunque su eficacia máxima es generalmente menor que la de los opiáceos, los NSAID carecen de los efectos adversos no deseados de aquellos en el CNS, incluyendo la depresión respiratoria y el potencial para el desarrollo de la dependencia física. La coadministración de NSAID puede reducir la dosis de opiáceos necesaria para controlar el dolor y reducir la probabilidad de los efectos adversos de los opiaceos. Por ejemplo, el paracetamol se puede prescribir en combinación con hidrocodona. 

💓Fiebre 

La terapia antipirética está reservada para pacientes en quienes la fiebre en sí misma puede ser perjudicial y para aquellos que experimentan un alivio considerable cuando la fiebre está bajando. 

Sistema circulatorio fetal 

Las PG están implicadas en el mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterial y la indometacina, el ibuprofeno y otros NSAID han sido utilizados en neonatos para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad apropiada.

Cardioprotección 

El consumo de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto se debe a la acetilación irreversible de la COX de las plaquetas y a la consecuente inhibición de la función de las estas últimas. Se considera que la supresión permanente de la formación de TxA2 plaquetario es la base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.

Otros usos clínicos 

Mastocitosis sistémica. La mastocitosis sistémica es una condición en la cual hay exceso de mastocitos en la médula ósea, el sistema reticuloendotelial, el sistema GI, los huesos y en la piel. En pacientes con mastocitosis sistémica, la PGD2 liberada de los mastocitos es el principal mediador de episodios graves de rubor, vasodilatación e hipotensión; este efecto de la PGD2 es resistente a los antihistamínicos.

Tolerabilidad a la niacina. Grandes dosis de niacina (ácido nicotínico) reducen de manera efectiva los niveles de colesterol sérico, disminuyen las lipoproteínas de baja densidad y aumentan la lipoproteína de alta densidad.

Síndrome de Bartter. El síndrome de Bartter incluye una serie de trastornos raros (la frecuencia ≤1/100 000 personas) caracterizados por alcalosis metabólica hipoclorémica, hipocaliémica, con presión arterial normal e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Los principales síntomas son fatiga, debilidad muscular, diarrea y deshidratación. 

Quimio prevención del cáncer. Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso diario de ácido acetilsalicílico se asocia con una deficiencia de 24% en la incidencia de cáncer de colon. Se han realiza do observaciones similares con el uso de NSAID en este y otros tipos de cáncer.

Efectos adversos de la terapia con NSAID

👉Gastrointestinal 

Los síntomas más comunes asociados con estos medicamentos son GI (∼40% de los pacientes), incluyendo dispepsia, dolor abdominal, anorexia, náuseas y diarrea. 

👉Cardiovascular

Edema, insuficiencia cardiaca, hipertensión, MI, palpitaciones, cierre prematuro del conducto arterioso, taquicardia sinusal, accidente cerebrovascular, trombosis, vasculitis.

👉Presión arterial y eventos adversos renales

Todos los NSAID han sido asociados con eventos adversos renales y reno vasculares. Se puede esperar que hasta 5% de los usuarios regulares con NSAID desarrollen hipertensión. 

👉Nefropatía analgésica.

La nefropatía por analgésicos es una condición de insuficiencia renal lentamente progresiva, con disminución de la capacidad de concentración del túbulo renal y piuria estéril. Los factores de riesgo son el uso crónico de altas dosis de combinaciones de NSAID y las infecciones frecuentes del tracto urinario. 

👉El embarazo

La expresión de COX-2 miometrial y los niveles de PGE2 y PGF2α aumentan en el miometrio durante el trabajo de parto. Está demostrada la prolongación de la gestación por NSAID en humanos. Algunos NSAID, en particular la indometacina, se han utilizado fuera de etiqueta para detener el trabajo de parto prematuro. 

👉Hipersensibilidad 

Los síntomas de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y los NSAID van desde rinitis vasomotora, urticaria generalizada y asma bronquial hasta edema laríngeo, broncoconstricción, rubor, hipotensión y choque. La intolerancia al ácido acetilsalicílico (incluido el asma asociado a dicho fármaco) es una contraindicación para el tratamiento con cualquier otro NSAID debido a la sensibilidad cruzada.

👉Resistencia al ácido acetilsalicílico 

Todas las formas de ineficacia del tratamiento con ácido acetilsalicílico se han denominado en conjunto resistencia al ácido acetilsalicílico, pero la resistencia farmacológica al ácido acetilsalicílico es rara.

👉Hepatotoxicidad 

La lesión hepática ocurre en 17% de los adultos con sobredosis accidental de paracetamol. La toxicidad hepática a partir de dosis terapéuticas de paracetamol es muy rara.

Propiedades específicas de los NSAID individuales 

Las propiedades generales compartidas por los NSAID fueron considera das en la sección “Fármacos antiinflamatorios no esteroideos”. En esta sección, se discuten características importantes de sustancias individuales. 

Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos 

Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato (fármaco comercializado sin aprobación en Estados Unidos), olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de colina y magnesio (fármaco comercializado sin aprobación en Estados Unidos), el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina (derivado carboxamida del ácido salicílico contenido como un ingrediente en algunas combinaciones de analgésicos OTC).

Mecanismo de acción 

Los efectos del ácido acetilsalicílico son causados en gran parte por la capacidad de esta para acetilar proteínas, como se describe en Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico. Otros salicilatos por lo general actúan en virtud de su ácido salicílico, que es un inhibidor relativamente débil de las enzimas COX purificadas. 

ADME 

Absorción. Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido, partiendo del estómago, pero sobre todo de la parte superior del intestino delgado. El nivel plasmático máximo se alcanza alrededor de 1 h. La velocidad de absorción se determina por la disgregación y las velocidades de disolución de las tabletas administradas, el pH en la superficie de la mucosa y el tiempo de vaciado gástrico. Aunque el salicilato está más ionizado a medida que aumenta el pH, un incremento en el pH también aumenta la solubilidad del salicilato y, por tanto, la disolución de la tableta. El efecto general es mejorar la absorción. 

Distribución. Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen a lo largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares, principalmente por procesos de pH dependiente. Los salicilatos se transportan de forma activa fuera del CSF a través del plexo coroideo.

Usos terapéuticos

Usos sistémicos. Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h. Rara vez se usa para enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las espondiloartropatías, y el lupus eritematoso sistémico; se recomiendan los NSAID con un mejor perfil de seguridad GI.

Usos locales. 

La mesalamina (ácido aminosalicílico-5) es un salicilato que se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Paracetamol 

El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina.

El paracetamol eleva el umbral a estímulos de dolor, con lo cual ejerce un efecto analgésico contra el dolor debido a una variedad de etiologías. El paracetamol está disponible sin receta médica y se usa como un analgésico común para niños y adultos.

Mecanismo de acción 

El paracetamol tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares a los del ácido acetilsalicílico, pero sólo efectos antiinflamatorios débiles. Es un inhibidor de COX no selectivo, que actúa en el sitio de peróxido de la enzima y se distingue por ello entre los NSAID. 

ADME 

El paracetamol oral tiene una excelente biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en un lapso de 30-60 minutos, y la t1/2 en plasma es de casi dos horas. Se distribuye de manera uniforme en la mayoría de los fluidos corporales. 

Usos terapéuticos 

El paracetamol es adecuado para usos analgésicos o antipiréticos; es muy valioso, en especial para pacientes con contraindicación de ácido acetilsalicílico (p. ej., aquellos con hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, niños con una enfermedad febril, pacientes con trastornos hemorrágicos). 

Efectos adversos y toxicidad 

El paracetamol por lo general es bien tolerado. Sus dosis terapéuticas no tienen efectos clínicos relevantes en los sistemas cardiovascular y respiratorio, las plaquetas o la coagulación. Los efectos adversos GI son menos comunes que con dosis terapéuticas de NSAID. Las erupciones y otras reacciones alérgicas ocurren en ocasiones, pero algunas veces son más serias y pueden estar acompañadas de fiebre medicamentosa y lesión mucosal. 

Tratamiento de la intoxicación por paracetamol. 

El daño hepático grave ocurre en 90% de los pacientes con concentraciones plasmáticas de paracetamol superiores a 300 μg/mL a las 4 horas, o 45 μg/mL a las 15 horas, después del consumo del medicamento. El carbón activado, si se administra en las primeras 4 h después de la ingestión, disminuye la absorción de paracetamol en un 50-90% y debe administrarse si se sospecha que la dosis ingerida excede los 7.5 g.

Derivados de ácido acético 

Diclofenaco 

El diclofenaco, un derivado del ácido fenilacético, se encuentra entre los NSAID más utilizados en Europa. El diclofenaco es analgésico, antipirético y actúa como antiinflamatorio. Su potencia es mucho mayor que la de otros NSAID. 

ADME. 

El diclofenaco muestra una absorción rápida, una unión a proteínas extensa y una t1/2 de 1-2 h. La corta t1/2 hace que sea necesario administrar dosis de diclofenaco mucho más altas de lo que se requeriría para inhibir por completo la COX-2 en las entradas de concentrados máximos en plasma para proporcionar una inhibición sostenida de la COX a lo largo del intervalo de dosificación. 

Usos terapéuticos. 

El diclofenaco está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la dismenorrea primaria y la migraña aguda. Están disponibles múltiples formulaciones orales, que proporcionan una variedad de tiempos de liberación; la dosificación oral diaria es de 50-150 mg, administrada en varias dosis divididas.

Efectos adversos. 

El diclofenaco produce efectos secundarios (en particular GI) en alrededor de 20% de los pacientes. La incidencia de efectos adversos graves GI, hipertensión e infarto del miocardio es similar a la de los inhibidores selectivos de la COX-2. Han ocurrido reacciones de hipersensibilidad después de aplicación tópica y administración sistémica. 

Ketorolaco 

El ketorolaco es un potente analgésico, pero sólo moderadamente eficaz como fármaco antiinflamatorio. El uso de ketorolaco se limita a 5 días o menos para el dolor agudo y puede administrarse por vía oral, intravenosa, intramuscular o intranasal. Las dosis típicas son 30-60 mg (intramuscular), 15-30 mg (intravenoso), 10-20 mg (oral) y 31.5 mg (intranasal). 

Derivados de ácido propiónico 

Los derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina están disponibles en Estados Unidos. El ibuprofeno es el NSAID más utilizado en Estados Unidos y está disponible con o sin receta médica. El naproxeno, también está disponible con o sin prescripción médica, tiene una t1/2 más prologada, pero variable. La oxaprozina también tiene una prolongada t1/2 y puede administrarse una vez al día

Mecanismo de acción 

Los derivados de ácido propiónico son inhibidores no selectivos de la COX con acciones y efectos secundarios comunes a otros NSAID. Algunos de los derivados del ácido propiónico, en particular el naproxeno, tienen efectos inhibidores sobre la función de los leucocitos, y algunas pruebas sugieren que el naproxeno puede tener una eficacia ligeramente mayor con respecto a la analgesia y al alivio de la rigidez matutina. 

Usos terapéuticos

los derivados del ácido propiónico están aprobados para su uso en el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide, la artritis juvenil y la osteoartritis. Algunos también están aprobados para el dolor, la espondilitis anquilosante, la artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis, el dolor de cabeza, el dolor y la hinchazón dental posoperatoria y la dismenorrea primaria. Estos agentes se comparan en eficacia con el ácido acetilsalicílico para el control de los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis.

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad 

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que afecta más o menos a 1% de la población. La administración farmacológica de la artritis reumatoide incluye alivio sintomático mediante el uso de NSAID. Sin embargo, aunque tienen efectos antiinflamatorios, los NSAID tienen un mínimo efecto en la progresión de la deformidad articular. 

Farmacoterapia de la gota 

La gota es resultado de la precipitación de cristales de urato en los tejidos y la respuesta inflamatoria posterior. La gota aguda por lo general causa monoartritisdolorsa distal y puede causar destrucción articular, depósito subcutáneo (tofo), cálculos y lesión renal. La gota afecta a 3% de los adul tos de la población de países occidentales. La fisiopatología de la gota no se comprende por completo. La hi- peruricemia, aunque es un requisito previo, no conduce a la gota. El ácido úrico, el producto final del metabolismo de la purina, es relativa mente insoluble en comparación con su hipoxantina y los precursores de xantina, y niveles normales de urato en suero (∼5 mg/dL, o 0.3 mM) se acerca al límite de solubilidad.

 

Los objetivos del tratamiento son:

💚• Disminuir el riesgo de ataques recurrentes. 

💚• Niveles más bajos de urato en suero. 

 Las siguientes sustancias están disponibles para estos fines:

💚• Medicamentos que alivian la inflamación y el dolor (NSAID, colchicina, glucocorticoides). 

💚• Fármacos que evitan las respuestas inflamatorias a los cristales (colchicina y NSAID) 

💚• Fármacos que actúan al inhibir la formación de uratos (p. ej., alopurinol, febuxostat) o al aumentar la excreción de urato (probenecid).

Colchicina 

La colchicina es uno de los tratamientos disponibles más antiguos para la gota aguda. 

Mecanismo de acción 

La colchicina ejerce una variedad de efectos farmacológicos, pero la forma en que se relacionan con su actividad en la gota se comprende parcialmente. Tiene efectos antimitóticos, deteniendo la división celular en G1 al interferir con la formación de microtúbulos y huso (un efecto compartido con los alcaloides de la vinca). Este efecto es mayor en células con rotación rápida (p. ej., neutrófilos, epitelio GI). 

ADME 

La absorción de colchicina oral es rápida pero variable. La concentración máxima en plasma ocurre 0.5-2 h después de la dosificación. La comida no afecta la tasa o el alcance de absorción de colchicina plasmática, 39% de la colchicina está unida a proteínas, principalmente a la albúmina. La formación de complejos de oligocina-tubulina en muchos tejidos contribuye a su gran volumen de distribución.

Usos terapéuticos 

El régimen de dosificación de la colchicina se individualiza en función de la edad, la función renal y hepática, el uso concomitante de otros medicamentos y la gravedad de la enfermedad. Debe transcurrir un mínimo de 3 días, preferiblemente de 7 a 14 días, entre los tratamientos de la gota con colchicina para evitar la toxicidad acumulativa. Los pacientes con enfermedad hepática o renal y aquéllos en diálisis deben recibir dosis reducidas o tratamientos menos frecuentes. 

Gota aguda. La colchicina alivia los ataques agudos de gota. Es eficaz en alrededor dos tercios de los pacientes si se administra dentro de las 24 h del comienzo del ataque. El dolor, la hinchazón y el enrojecimiento disminuyen en 12 h y desaparecen por completo en 48-72 h.

Prevención de la gota aguda. La colchicina se usa en la prevención de la gota recurrente, en particular, en las etapas iniciales de la terapia antihiperuricemia. La dosis típica para la profilaxis en pacientes con función renal y hepática normal es de 0.6 mg por vía oral 3 o 4 días por semana.

Efectos adversos 

La exposición del tracto GI a grandes cantidades de colchicina y sus metabolitos a través de la circulación enterohepática y la rápida tasa de renovación de la mucosa GI explican por qué el tracto GI es particularmente susceptible a la toxicidad de la colchicina. Las náuseas, los vómitos, la diarrea y el dolor abdominal son los efectos adversos más comunes y los primeros signos de toxicidad inminente de la colchicina. 

Alopurinol 

Historia El alopurinol desde un inicio se sintetizó como un agente antineoplásico candidato pero se encontró que carecía de actividad antineoplásica. Las pruebas posteriores demostraron que es un inhibidor de XO que fue útil clínicamente para el tratamiento de gota.

Mecanismo de acción

Tanto el alopurinol como su metabolito primario, el oxipurinol (aloxantina), reducen la producción de urato mediante la inhibición del XO, que convierte la xantina en ácido úrico. El alopurinol en forma competitiva contiene XO a bajas concentraciones y es un inhibidor no competitivo en altas concentraciones.

ADME

El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después del consumo oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 60-90 minutos. 

Usos terapéuticos 

El alopurinol está disponible para uso oral e intravenoso. El fármaco oral constituye un tratamiento eficaz para la gota primaria y secundaria, la hiperuricemia secundaria a tumores malignos y cálculos de calcio y oxalato. El objetivo de la terapia es reducir la concentraciones de ácido úrico en el plasma a menos de 6 mg/dL (<360 μmol/L) y típicamente me nos de 5 m g/dL (<297 μmol/L) en pacientes con tofo para acelerar la eliminación de urato monosódico. 

Efectos adversos

El alopurinol por lo general es bien tolerado. Los efectos adversos más comunes son reacciones de hipersensibilidad que pueden manifestarse después de meses o años de terapia. Las reacciones de hipersensibilidad graves impiden el uso posterior del fármaco. La reacción cutánea causada por el alopurinol es predominantemente una erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, pero a veces la lesión es urticarial o purpúrica. En raras ocasiones, ocurre la necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson, lo que puede ser fatal. 

Bibliografía: GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA.13 ED. CAP38.