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Tratamiento de la cardiopatía isquémica

Fisiopatología de la cardiopatía isquémica  

La comprensión fisiopatológica de la cardiopatía isquémica ha experimentado cambios importantes en las últimas dos décadas: desde un concepto de calcificación localizada que provoca constricciones progresivas de las arterias coronarias, isquemia y angina de pecho inducida por el ejercicio, hasta una enfermedad inflamatoria sistémica de las arterias, incluidas las coronarias (de ahí, el nombre CAD).

figura 1: cardiopatía isquémica.

Fisiopatología de la angina de pecho 

La angina de pecho, manifestación primaria de la cardiopatía isquémica, es causada por episodios transitorios de isquemia del miocardio, que se deben a un desequilibrio en la relación entre el suministro y la demanda de oxígeno del miocardio. Este desequilibrio puede ser consecuencia de un aumento en la demanda de oxígeno del miocardio (que depende de la frecuencia cardiaca, la contractilidad ventricular y la tensión de la pared ventricular) o de una disminución del suministro de oxígeno al miocardio (principalmente determinado por el flujo sanguíneo coronario, pero ocasionalmente modificado por la capacidad para transportar oxígeno que tiene la sangre) o a veces provenir de ambos factores.

La isquemia del miocardio también puede ser silente, con evidencia de isquemia electrocardiográfica, ecocardiográfica o con radionúclidos, en ausencia de síntomas. Algunos pacientes sólo tienen isquemia silente, pero la mayoría de los que presentan este cuadro también tienen episodios sintomáticos. 

 Farmacoterapia de la cardiopatía isquémica 

Los principales agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la angina son los nitrovasodilatadores, los betabloqueadores (capítulo 12) y los bloqueadores de los canales de Ca2+. En pacientes con angina típica inducida por el ejercicio sobre la base de una CAD, estos agentes antianginosos mejoran el equilibrio entre el suministro y la demanda de O2 del miocardio, principalmente, al reducir la demanda de O2 del miocardio mediante la disminución de la frecuencia cardiaca, la contractilidad miocárdica o el estrés de la pared ventricular.

Nitratos orgánicos

Los nitratos orgánicos son profármacos que generan NO. El NO activa la isoforma soluble de guanililciclasa, lo que aumenta los niveles intracelulares de cGMP. A su vez, cGMP promueve la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la reducción del Ca2+ citosólico, y conduce a la relajación de las células del músculo liso en una amplia gama de tejidos 

La relajación dependiente de NO del músculo liso vascular conduce a la vasodilatación; la activación de la guanililciclasa mediada por NO también inhibe la agregación plaquetaria y relaja el músculo liso en los bronquios y el tracto GI.

Propiedades farmacológicas 

Mecanismo de acción. Los nitritos, los nitratos orgánicos, los compuestos nitrosos y una variedad de otras sustancias que contienen óxido de nitrógeno (incluido el nitroprusiato, que se expone más adelante) conducen a la formación de radicales libres gaseosos y reactivos del NO y compuestos relacionados que contienen NO.

Efectos hemodinámicos. Los nitrovasodilatadores promueven la relajación del músculo liso vascular.

En dosis bajas a medias, la venodilatación preferencial disminuye el retorno venoso, provocando una caída en el tamaño de la cámara ventricular izquierda y derecha y sus presiones tele diastólicas, reducción del estrés de la pared y, por tanto, reducción de la demanda cardiaca de O2.

Las dosis más altas de nitratos orgánicos causan mayor acumulación venosa y pueden disminuir también la resistencia arteriolar, reduciendo así la presión arterial sistólica y diastólica, y causando palidez, debilidad, mareos y activación de los reflejos simpáticos compensatorios. 

ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción).Como se describió anteriormente, los nitrovasodilatadores difieren en su dependencia de ALDH2 para la bioactivación (nótese la deficiencia de ALDH2 en muchos asiáticos).

Nitroglicerina. Las concentraciones máximas de GTN se encuentran en el plasma dentro de los 4 min posteriores a la administración sublingual; el medicamento tiene una t1/2 de 1-3 min.

Dinitrato de isosorbida. La administración sublingual de ISDN produce concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en 6 min, y la caída en la concentración es rápida (t1/2 de aproximadamente 45 min).

 5-mononitrato de isosorbida. Este agente está disponible en forma de tableta.

Mecanismos de eficacia antianginosa de los nitratos orgánicos

 

Cuando se inyecta GTN directamente en la circulación coronaria de pacientes con CAD, los ataques de angina (inducidos por estimulación eléctrica) no se abortan, incluso, cuando aumenta el flujo sanguíneo coronario. Por el contrario, la administración sublingual de GTN alivia el dolor anginoso en los mismos pacientes, lo que indica que el principal efecto antianginoso de los nitrovasodilatadores está mediado por la reducción de la precarga en lugar de la dilatación de la arteria coronaria.

Efectos en los requerimientos de O2 del miocardio. 

Los principales determinantes del consumo de O2 por el miocardio son la tensión de la pared ventricular izquierda, la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica.

Toxicidad y respuestas adversas 

Las respuestas adversas al uso terapéutico de los nitratos orgánicos son casi todas secundarias a las acciones en el sistema cardiovascular. El dolor de cabeza es común y puede ser grave, generalmente disminuye en unos pocos días si se continúa con el tratamiento y, a menudo, se le controla disminuyendo la dosis. Pueden aparecer episodios transitorios de mareo, debilidad y otras manifestaciones que son producto de la hipotensión postural, en particular si la persona está de pie e inmóvil, y pueden progresar ocasionalmente hacia la pérdida de la conciencia, una reacción que parece acentuarse por el consumo de alcohol.

Usos terapéuticos

💙Angina de pecho estable. Las enfermedades que predisponen a la CAD y la angina se deben tratar como parte de un programa terapéutico integral, con el objetivo principal de prolongar la vida. Condiciones tales como la hipertensión, la anemia, la tirotoxicosis, la obesidad, la insuficiencia cardiaca, las arritmias cardiacas y el estrés emocional agudo pueden precipitar síntomas anginosos en muchos pacientes. 

💙Angina variante (de Prinzmetal). Las arterias coronarias de gran calibre normalmente contribuyen poco a la resistencia coronaria. Sin embargo, en la angina variante, la constricción coronaria produce un flujo sanguíneo reducido y dolor isquémico.

💙Bloqueadores de los canales de Ca2+ Los canales de Ca2+ dependientes del voltaje (canales lentos o de tipo L) median la entrada de Ca2+ extracelular en el músculo liso, los miocitos cardiacos y las células de los nodos SA y AV, en respuesta a la despolarización eléctrica.

Mecanismos de acción Una mayor concentración de Ca2+ citosólico causa una contracción aumentada en las células musculares tanto cardiacas como lisas vasculares. En los miocitos cardiacos, la entrada de Ca2+ extracelular provoca una mayor liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares (liberación de Ca2+ inducida por Ca2+) y de ese modo inicia la contracción muscular.

figura 2: diferencia de las angina de pecho.

Acciones farmacológicas 

👉Tejido vascular. La despolarización de las células musculares lisas vasculares depende principalmente de la entrada de Ca2+. Al menos tres mecanismos distintos pueden ser responsables de la contracción de las células del músculo liso vascular. 

👉Células cardiacas. Los mecanismos que intervienen en el acoplamiento de excitación-contracción en los miocitos cardiacos del miocardio funcional difieren de los que participan en el músculo liso vascular en que los aumentos en el Ca2+ intracelular son rápidos y transitorios

 

👉Efectos cardiovasculares integrados de diferentes antagonistas de los canales de Ca2+. Los perfiles hemodinámicos de los bloqueadores de los canales de Ca2+ aprobados para uso clínico difieren y dependen principalmente de la relación entre los efectos vasodilatadores y los efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón

Usos terapéuticos Angina variante. 

💧La angina variante es consecuencia de la disminución del flujo de sangre (a su vez producto de la vasoconstricción localizada transitoria) y no del aumento de la demanda de O2. Deben excluirse las causas inducidas por fármacos (p. ej., cocaína, anfetaminas, sumatriptán y fármacos antimigrañosos relacionados). 

💧Angina de esfuerzo. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ también son efectivos en el tratamiento de la angina de esfuerzo o inducida por el ejercicio. 

💧Angina inestable (síndrome coronario agudo). En el pasado, los bloquea dores de los canales de Ca2+ se administraban rutinariamente en pacientes que presentaban angina inestable y ACS sin elevación persistente de ST. 

💧Betabloqueadores 

Los betabloqueadores son la única clase de fármaco eficaz para reducir la gravedad y frecuencia de los ataques de angina de esfuerzo y para mejorar la supervivencia en pacientes que han tenido un infarto de miocardio.

figura 3: angina de pecho.

Todos los pacientes con CAD deben recibir, al menos, un medicamento para el alivio de la angina, además de los nitrovasodilatadores de acción rápida y corta (GTN, ISDN) y, para la prevención de los eventos, aspirina y una estatina. Los ACEI deben considerarse en pacientes con CAD que tienen disfunción ventricular izquierda o diabetes.

Tratamiento de segunda línea 

Las preparaciones de nitrato/nitratos orgánicos de acción más prolongada (p. ej., GTN cutáneo) o la ranolazina y, en países no estadounidenses, la ivabradina, la trimetazidina y el nicorandilo se pueden considerar como terapia adjunta en pacientes cuya angina no se controla adecuadamente con medicamentos de primera línea. Los betabloqueadores pueden bloquear la taquicardia refleja mediada por barorreceptores y los efectos inotrópicos positivos que pueden ocurrir con los nitratos, mientras que los nitratos, al aumentar la capacitancia venosa, pueden atenuar el aumento en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo asociado con el beta bloqueo. 

👉Bloqueadores de los canales de Ca2+ y nitratos. En la angina grave de es fuerzo o vasoespástica, la combinación de un nitrato y un bloqueador de los canales de Ca2+ puede proporcionar un alivio adicional sobre el que se obtiene con cualquier tipo de agente solo.

👉Síndromes coronarios agudos

El término ACS se refiere al dolor en el pecho con o sin MI (es decir, necrosis del miocardio). El último diagnóstico se basa esencialmente en la presencia o ausencia de aumentos en los niveles plasmáticos de troponina cardiaca (I o T). Con las pruebas cada vez más sensibles, el número de diagnósticos de MI ha aumentado, mientras que el de angina inestable (es decir, dolor de tórax sin necrosis) ha disminuido. El término angina de pecho inestable se usa para los síntomas de angina que se presentan por primera vez, cambian su patrón habitual, ocurren en reposo o son resistentes a los nitratos. 

Los principios fisiopatológicos que subyacen al tratamiento de la angina de esfuerzo ―que están dirigidos a disminuir la demanda de O2 del miocardio― tienen una eficacia limitada en el tratamiento de los ACS caracterizados por una insuficiencia en el suministro de O2 (sangre) al miocardio. Las intervenciones más importantes son las siguientes:

👉Agentes antiplaquetarios, que incluyen aspirina y tienopiridinas (p. ej., clopidogrel, prasugrel o ticagrelor).

👉Agentes de antitrombina como heparina o fondaparinux. 

👉Terapias antiintegrinas que inhiben directamente la agregación plaquetaria mediada por las glucoproteínas GPIIb/IIIa. 

👉Angioplastia primaria con estentintracoronario desplegado percutáneamente o, si no es posible por razones logísticas, fibrinólisis con rTPA. 

👉Cirugía de revascularización coronaria para pacientes seleccionados.

figura 4: síndromes coronarios agudos.

Bibliografía: GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA.13 ED. CAP27.