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 Terapia medicamentosa para las dislipidemias

figura 1: dislipidemia.

La dislipidemia constituye una causa fundamental de las ASCVD, tales como CHD, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad vascular periférica. Las enfermedades cardiovasculares representan la causa número uno de muerte entre los adultos en muchas naciones desarrolladas. Tanto los trastornos genéticos como el estilo de vida contribuyen al desarrollo de dislipidemias, incluyendo la hipercolesterolemia y niveles bajos de HDL-C.

Entre los fármacos que modifican los niveles de colesterol se incluyen los siguientes: 

👉 • Inhibidores de la reductasa HMG-CoA (estatinas). 

👉• Resinas secuestradoras de ácidos biliares.

👉• Ácido nicotínico (niacina). 

👉• Derivados de ácido fíbrico (fibratos). 

👉• Inhibidor de la absorción de colesterol (ezetimiba). 

👉• Ésteres etílicos de ácido graso omega-3 (aceite de pescado). 

👉• Inhibidores de PCSK9.

👉• Inhibidor de MTP (lomitapida). 

👉• Inhibidor de la síntesis de la apolipoproteína B-100 (mipomersen).

Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas 

Las lipoproteínas son ensamblajes macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes lípidos incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes de proteína, conocidos como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y, además, pueden funcionar como ligandos en la interacción lipoproteína/receptor o como cofactores en los procesos enzimáticos reguladores del metabolismo de la lipoproteína.

Quilomicrones 

Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de los triglicéridos de la dieta y el colesterol absorbido por las células epiteliales del intestino delgado. Los quilomicrones son las lipoproteínas plasmáticas más grandes y las de densidad más baja. En los individuos normolipidémicos, los quilomicrones están presentes en el plasma durante 3–6 h con posterioridad a la ingestión de una comida grasienta. 

Lipoproteínas de muy baja densidad 

Las VLDL son producidas en el hígado cuando la producción de triglicéridos es estimulada por un incremento del flujo de ácidos grasos libres o por un aumento de síntesis de novo de ácidos grasos por el hígado. Las apo B-100, apo E y apo C-I, C-II y C-III son sintetizadas constitutivamente por el hígado e incorporadas a las VLDL. Los triglicéridos son sintetizados en el retículo endoplasmático y, conjuntamente con otros componentes lípidos, son transferidos por MTP al sitio del retículo endoplasmático donde se dispone de apo B-100 recién sintetizada para formar VLDL emergente (precursora). 

Lipoproteínas de baja densidad 

Virtualmente, todas las partículas de LDL presentes en la circulación se derivan de la VLDL. Las partículas de LDL tienen una t1/2 de 1.5–2 días. En los sujetos sin hipertrigliceridemia, las dos terceras partes del colesterol plasmático se encuentran en la LDL. La eliminación de LDL del plasma está mediada, básicamente, por los receptores de LDL (la apo B-100 une la LDL a su receptor); un componente pequeño es mediado por mecanismos de eliminación independientes de receptores. La causa más frecuente de la hipercolesterolemia autosómica dominante involucra las mutaciones del gen receptor de LDL.

figura 2: Principales secuencias de reacciones implicadas en el metabolismo de los quilomicrones sintetizados por el intestino y la VLDL sintetizada por el hígado. Los quilomicrones son convertidos en remanentes de quilomicrones mediante la hidrólisis de sus triglicéridos por parte de la LPL. Los remanentes de quilomicrones son eliminados rápidamente del plasma por el hígado. Los “receptores de los remanentes” incluyen la LRP, receptores de LDL, y, tal vez, otros receptores. Los FFA liberados por la LPL son utilizados por el tejido muscular como fuente de energía o son absorbidos y almacenados por el tejido adiposo.  

figura 3: características de las lipoproteínas plasmáticas. 

Lipoproteínas de densidad alta

Las HDL son lipoproteínas protectoras que disminuyen el riesgo de CHD y, por tanto, es deseable contar con niveles altos de HDL. Este efecto protector puede ser el resultado de la participación de la HDL en el transporte reverso de colesterol, proceso mediante el cual se adquiere el exceso de colesterol de las células y se transfiere al hígado para su excreción. Los efectos de la HDL incluyen, además, actividades supuestamente antiinflamatorias, antioxidantes, antiagregantes plaquetarias, anticoagulantes y profibrinolíticas. La apo A-I es la principal apoproteína HDL y su concentración plasmática constituye un pronosticador inverso del riesgo de CHD, más poderoso que el nivel de HDL-C. La síntesis de la apo A-I es necesaria para la producción normal de HDL.

Lipoproteína (a) 

La lipoproteína (a) [Lp(a)] está compuesta por una partícula de LDL que contiene una segunda apoproteína, apo(a), además de la apo B-100. La apo(a) de la Lp(a) está relacionada estructuralmente con el plasminógeno y parece ser aterogénica.

Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica

La terapia de las dislipidemias se basa en reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares ateroscleróticos fatales y no fatales, incluidos el infarto del miocardio y el derrame cerebral. muestra un diagrama de flujo que ilustra la evaluación y manejo del riesgo de ASCVD. 

Los principales factores convencionales de riesgo de ASCVD incluyen LDL-C elevada, HDL-C reducida, hábito de fumar, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, envejecimiento y antecedentes familiares de eventos de CHD prematura (varones <55 años; mujeres <65 años) en algún pariente de primer grado.

figura 4: factores de riesgos.

Terapia medicamentosa con estatina 

Aunque la interpretación de los niveles óptimos de lipoproteína es de ayuda , la guía ACC/AHA de 2014 recomienda el uso de dosis fijas de estatina para pacientes en riesgo, en lugar de la titulación para alcanzar metas específicos de las lipoproteínas.

A los pacientes con antecedentes clínicos conocidos de ASCVD y a los que presentan LDL-C elevada mayor o igual a 190 mg/dL se les debe ofrecer estatinas. Para la prevención primaria en pacientes de 40-79 años de edad con LDL entre 70-189 mg/dL, se recomienda el uso de la PCE con el objeto de identificar a aquellos pacientes que tengan más probabilidad de beneficiarse con el tratamiento. 

Mecanismo de acción 

Las estatinas ejercen su efecto principal —reducción de los niveles de LDL— a través de una región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa. Al reducir la conversión de HMG CoA a mevalonato, las estatinas inhiben un paso temprano y limitante de la biosíntesis del colesterol. Las estatinas afectan los niveles de colesterol en sangre, al inhibir la síntesis del colesterol hepático, dando como resultado un incremento en la expresión del gen del receptor de LDL.

ADME 

Después de la administración oral, la absorción intestinal de las estatinas es variable (30–85%). Todas las estatinas, excepto la simvastatina y la lovastatina, son administradas en forma de ácido β-hidroxilo, que es la forma que inhibe la reductasa HMG-CoA.

figura 5: clasificación de niveles de lípido plasmáticos. Algunos consideran que LDL <70 es el objetivo óptimo para pacientes de CHD o con equivalentes de riesgo.

Efectos terapéuticos 

Reducción de triglicéridos por estatinas 

Los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen sustancialmente con las estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar a la reducción porcentual en LDL-C.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de HDL-C

La mayor parte de los estudios de pacientes tratados con estatinas ha excluido de manera sistemática a los pacientes con niveles de HDL-C bajos. Los estudios de pacientes con niveles elevados de LDL-C y niveles de HDL-C apropiados para el género (40-50 mg/dL para varones, 50-60 mg/ dL para mujeres), revelaron un incremento en la HDL-C de 5-10%, independientemente de la dosis o el tipo de estatina empleada.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de LDL-C 

La relación dosis-respuesta para todas las estatinas pone de manifiesto que la eficacia de la disminución de la LDL-C constituye un logaritmo lineal; la LDL-C se reduce aproximadamente un 6% (del valor base) con cada duplicación de la dosis. Los efectos máximos sobre los niveles de colesterol plasmático se alcanzan en un periodo de 7–10 días. 

Efectos adversos e interacciones medicamentosas 

Hepatotoxicidad 

La hepatotoxicidad grave es rara e impredecible, con una tasa de casi un caso por cada millón de personas-años de uso. La guía ACC/AHA recomienda medir la ALT en el valor base, antes de iniciar la administración de estatinas. No obstante, desde 2012, la FDA no ha vuelto a recomendar la monitorización rutinaria de la ALT u otras enzimas hepáticas con posterioridad al inicio de la terapia con estatinas, porque las monitorizaciones periódicas rutinarias no parecen ser efectivos para detectar o prevenir lesiones hepáticas graves. 

Miopatía 

La miopatía constituye el principal efecto adverso asociado al uso de las estatinas. La miopatía se refiere a un amplio espectro de dolencias musculares, que van desde los dolores musculares ligeros o debilidad (mialgia), hasta la rabdomiólisis que amenaza la vida.

Terapias con fármacos sin estatinas 

La guía ACC/AHA de 2014 centra su atención en el uso de las estatinas para reducir el riesgo de ASCVD. No obstante, varios ensayos clínicos de relevancia han evaluado si los fibratos, niacina, ezetimiba y el aceite de pescado contribuyen a reducir aún más el riesgo de ASCVD, cuando se usan conjuntamente con las estatinas.

Secuestradores del ácido biliar 

Colestiramina, colestipol, colesevelam 

La colestiramina y el colestipol, secuestradores del ácido biliar, están entre los fármacos hipolipidémicos más antiguos y, probablemente, sean los más seguros, ya que no se absorben en el intestino. Se recomienda también el uso de estas resinas en pacientes entre 11-20 años de edad.

Mecanismo de acción. 

Los secuestradores de ácido biliar tienen cargas positivas altas y se fusionan con los ácidos biliares de carga negativa. Debido a su gran tamaño, las resinas no son absorbidas y los ácidos biliares adheridos se excretan en las heces. Dado que normalmente más de 95% de los ácidos biliares son reabsorbidos, la interrupción de este proceso merma el contenido de ácidos biliares y se incrementa la síntesis de ácido biliar hepático. 

Efectos sobre los niveles de lipoproteínas. 

La reducción de LDL-C mediante las resinas depende de las dosis utilizadas. Las dosis de 8-12 g de colestiramina o 10-15 g de colestipol producen una reducción de 12-18% de la LDL-C. 

Preparaciones y usos. 

La colestiramina (4 g/dosis) y el colestipol (5 g/do sis) en polvo se mezclan con un líquido (agua o jugo) y se toman como solución o se mezclan con hielo triturado en una batidora. Lo ideal es que los pacientes tomen sus resinas antes del desayuno y de la cena, comenzando con una cucharada o una bolsita dos veces al día, incrementando la dosis después de varias semanas o de periodos más largos, según la necesidad y la tolerancia. 

Efectos adversos e interacciones con otros medicamentos. 

Por lo general, las resinas son seguras, ya que no son absorbidas por el sistema, y como se administran en forma de sales de cloruro, raras veces se reportan casos de acidosis hiperclorémica. La colestiramina y el colestipol están contra indicados en casos de pacientes con hipertrigliceridemia, ya que estas resinas aumentan los niveles de triglicéridos. En la actualidad, no hay datos suficientes acerca del efecto del colesevelam sobre los niveles de triglicéridos. 

Niacina (ácido nicotínico) 

La niacina es una vitamina del complejo B, soluble en agua, que funciona como vitamina solamente después de la conversión a NAD o NADP, en la cual aparece como una amida. Tanto la niacina como su amida pueden administrarse por vía oral como fuente de niacina, para sus funciones como vitamina, pero sólo la niacina afecta los niveles de lípidos.

Mecanismo de acción

En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de triglicéridos median te la HSL y, por consiguiente, reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis de los triglicéridos hepáticos. 

ADME 

Las dosis de niacina regular (cristalina) empleadas en el tratamiento de la dislipidemia son absorbidas casi completamente y las concentraciones pico en plasma (hasta 0.24 mmol) se alcanzan en 30-60 min. La t1/2 es de casi 60 min, lo que requiere de dosis dos o tres veces al día. 

Uso terapéutico 

La niacina se indica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y LDL-C alta. Por lo común, se encuentra disponible en dos formas. La niacina cristalina (liberación inmediata o regular) se refiere a las tabletas de niacina que se disuelven rápidamente después de ser ingeridas. La niacina de liberación sostenida se refiere a las preparaciones que continua mente liberan niacina durante 6-8 h después de la ingestión.

Reacciones adversas 

Dos de las reacciones secundarias de la niacina, el enrojecimiento y la dispepsia, limitan el cumplimiento de los pacientes. Entre las reacciones cutáneas están el enrojecimiento y el prurito de la cara y el tronco superior, la erupción cutánea y la acantosis nigricans. El enrojecimiento y el prurito asociados son mediados por la prostaglandina y, por tanto, muchos pacientes pueden experimentar un alivio del enrojecimiento tomando una aspirina todos los días. El enrojecimiento es peor al inicio de la terapia o cuando se aumenta la dosis, pero en muchos pacientes cesa después de 1-2 semanas de dosis estable. 

Derivados de ácido fíbrico 

El clofibrato es un derivado de ácido fíbrico halogenado. El gemfibrozilo es un ácido no halogenado que se diferencia de los fibratos halogenados. Se han desarrollado numerosos análogos de ácido fíbrico (p. ej., fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato) que se están utilizando en Europa y otras partes.

Mecanismo de acción 

No se conoce con certeza los mecanismos mediante los cuales los fibratos reducen los niveles de lipoproteína o aumentan los niveles de HDL.

ADME 

Los fibratos se absorben rápida y eficientemente (>90%) cuando se administran con las comidas, pero cuando se toman con el estómago vacío, la eficiencia es menor. Los picos de concentraciones en plasma se alcanzan en 1-4 h. Más de 95% de estos medicamentos en plasma se unen a proteínas C, casi exclusivamente a la albúmina. La t1/2 de los fibratos varía de 1.1 (gemfibrozilo) a 20 h (fenofibrato). Los fármacos se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo y las concentraciones en hígado, riñones e intestinos exceden los niveles en el plasma.

Efectos sobre los niveles de lipoproteínas 

Los efectos de los fibratos sobre los niveles de lipoproteínas varían mucho, dependiendo del perfil inicial de las lipoproteínas, la presencia o ausencia de hiperlipoproteinemia genética, la influencia ambiental asociada y el fibrato específico utilizado. Los pacientes con hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia) se encuentran entre los que responden a los fibratos de forma más sensible.

Uso terapéutico 

El gemfibrozilo se administra generalmente como una dosis de 600 mg dos veces al día, tomada 30 min antes del desayuno y de la cena. El fenofibrato se puede adquirir en tabletas de 48 y 145 mg o en cápsulas de 67, 134 y 200 mg.

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas 

Los fibratos generalmente se toleran bien. Las reacciones GI adversas se presentan en un 5% de los pacientes. El salpullido, urticaria, pérdida del cabello, mialgia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia son reacciones poco frecuentes. Se han reportado incrementos menores en la transaminasa hepática y la fosfatasa alcalina. 

Inhibidor de la absorción de colesterol 

Ezetimiba es el primer compuesto aprobado para disminuir los niveles de colesterol total y LDL-C, que inhibe la absorción del colesterol por los enterocitos en el intestino delgado. 

Mecanismo de acción 

La ezetimiba impide la absorción del colesterol luminal por parte de los enterocitos del yeyuno, al inhibir la proteína de transportación NPC1L1. En los humanos, la ezetimiba reduce la absorción de colesterol en un 54%, precipitando un incremento compensatorio de la síntesis de colesterol, que puede impedirse con un inhibidor de la síntesis de colesterol (p. ej., una estatina). 

ADME 

Ezetimiba es altamente insoluble en agua, lo que impide el estudio de su biodisponibilidad. Después de la ingestión, es glucuronidado en el epitelio intestinal y absorbido, pasando a la recirculación enterohepática. Según estudios de farmacocinética, cerca de 70% es eliminado en las heces y casi 10% en la orina (como conjugado de glucurónido). Los secuestradores del ácido biliar inhiben la absorción de ezetimiba, y los dos fármacos no se deben administrar juntos.

Uso terapéutico 

La ezetimiba está disponible en tabletas de 10 mg que pueden tomarse en cualquier momento del día, con o sin comidas. Puede tomarse en combinación con otros fármacos hipolipemiantes, excepto con los secuestradores del ácido biliar que impiden su absorción. 

Reacciones adversas e interacciones medicamentosas

En los pacientes tratados con ezetimiba no se han observado reacciones adversas específicas, a no ser las reacciones alérgicas raras. Como todas las  estatinas están contraindicadas para las mujeres gestantes y lactantes, los productos combinados que contengan ezetimiba y estatina no deben utilizarse en mujeres en edad fértil en ausencia de anticoncepción.

Ésteres etílicos del ácido graso omega-3 

Mecanismo de acción 

Los ácidos grasos omega-3, comúnmente conocidos como ésteres etílicos EPA y DHA, reducen los triglicéridos de VLDL y se utilizan como suplementos de la dieta para tratar pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave. La dosis oral diaria recomendada para pacientes con hipertrigliceridemia grave es de 3-4 g/d administrados con alimentos.

ADME 

El intestino delgado absorbe EPA y DHA, que son oxidados principalmente en el hígado, de manera similar a los ácidos grasos derivados de las fuentes dietéticas. La t1/2 de eliminación es de 50-80 h aproximadamente.

Uso terapéutico

El aceite de pescado y otros productos que contienen ácidos grasos omega-3 se encuentran entre los suplementos nutricionales, herbales y vitamínicos OTC que con más frecuencia son adquiridos anualmente por los consumidores. Las dosis y formulaciones de los productos OTC varían de forma considerable. AHA recomienda que los consumidores coman una variedad de pescado, al menos dos veces a la semana, y que los suplementos de aceite de pescado deben considerarse solamente para individuos con enfermedades cardiacas o con niveles altos de triglicéridos, después de consultar al médico. 

Bibliografía: GOODMAN & GILMAN. LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA.13 ED. CAP33.